Fosfor i njegovi spojevi su osnovne tvari u ljudskom tijelu. To je jedna od glavnih komponenti proteina, enzima u vitalnim reakcijama koje se javljaju svakodnevno. Zahvaljujući fosforu, naše kosti i zubi imaju snažnu strukturu, a ljudsko tijelo može aktivno kretati. Nervni sistem neće moći produktivno raditi bez svojih veza.

Bez sumnje, svakoj ćeliji je potreban fosfor. Ali on nema samo korisna svojstva, neka njegova jedinjenja, koja je umjetno stvorio čovjek, štetna su. Je li moguć višak fosfora u tijelu, kakve će tvari i u kojoj količini izazvati trovanje ovim elementom?

Spojevi fosfora oko nas

Bit će riječi o kemikalijama koje se u industriji i svakodnevnom životu nazivaju FOS (FOV). Organofosfatna jedinjenja su grupa složenih supstanci koje uključuju fosforne kiseline.

Gdje se koriste organofosforna jedinjenja?

Svatko može naići na jedan od derivata fosfora u svom životu, a da to ne zna. Zbog toga morate biti potpuno naoružani ako se dogodi trovanje FOS-om.

Organofosforna jedinjenja najčešće su čvrste ili tečne hlapljive supstance, od kojih većina ima specifičan miris petroleja i belog luka. Dobro se topi u mastima i slabo u vodi. Toksičnost vodenih rastvora na 35 ° C dnevno povećava se i do 35 puta.

Organofosforna jedinjenja dio su mnogih stvari s kojima se osoba svakodnevno susreće. U organizam ulaze uglavnom kroz respiratorni trakt, probavni sistem ili kožu. Do trovanja organskim fosfornim jedinjenjima dolazi kada se pije kontaminirana voda, hrana obrađena takvim supstancama, kada FOS dođe u kontakt sa kožom tokom obrade prostorija, odeće i posteljine.

Simptomi trovanja organofosfatima

Kad uđu u organizam, organofosforna jedinjenja se brzo apsorbiraju u usnoj šupljini, zatim u želucu i crijevima. Gotovo trenutno ulaze u krvotok. Otrovanje organofosfatima je opasno po svojim posljedicama: oko 50% FOS-a pretvara se u tijelu u otrovnija jedinjenja; otrov karakterizira ciklična transformacija. Zbog toga 8–10% ljudi koji su samo jednom doživjeli trovanje FOS-om imaju recidive. U ovom slučaju nije primijećen ponovljeni kontakt sa bilo kojim jedinjenjem fosfora. Ovo stanje se naziva hronična intoksikacija fosforom.

Organofosforna jedinjenja prvenstveno utječu na nervni sistem. U razvoju akutnog trovanja uobičajeno je razlikovati tri razdoblja.

1. Akutno - prva tri dana.
2. Period komplikacija je od 4. do 14. dana.
3. Period dugoročnih efekata, koji može trajati i do tri godine.

Akutni period trovanja fosforom karakterizira uzbuđenje tjelesnih sistema. Zahvaćen je centralni i periferni nervni sistem, što se izražava u sljedećim simptomima.

U drugoj fazi razvoja trovanja simptomi su donekle oslabljeni, ali pridružuju im se i drugi znakovi.

1. Nedostatak refleksa.
2. Cijanoza kože.
3. Smanjen pritisak.
4. Edem mozga.

Uz to, u drugoj fazi intoksikacije fosforom mogu se pridružiti upala pluća, toksični hepatitis i oštećenje bubrega.

Treće razdoblje - dugoročne posljedice, u kojima su pogođeni živčano-mišićni sistem, bubrezi i jetra.

Dijagnostika trovanja FOS-om

Dijagnoza se postavlja na osnovu simptoma oštećenja živčanog sistema:

Potrebno je pažljivo ispitati mjesto na kojem se nalazila žrtva. Prisustvo specifičnog mirisa kerozina i belog luka iz nepoznatih supstanci može ukazivati \u200b\u200bna prisustvo FOS-a u sobi. Nakon toga, biohemijski test krvi pomoći će konačno postaviti dijagnozu.

Tokom akutnog trovanja izoluju se munjeviti i sporotekući oblici. U žrtava sa fulminantnim oblikom, konvulzivni sindrom se razvija u roku od 30 minuta nakon kontakta sa organofosfornim jedinjenjima.

Hitna pomoć zbog trovanja organofosfatima

Prva pomoć za trovanje jedinjenjima fosfora ovisi o putu ulaska toksične supstance u tijelo.

1. Ako se FOS unese kroz usta, žrtva se odmah opere sondom, ubrizga se magnezijum sulfat, aktivni ugljen i tečni parafin.
2. U slučaju trovanja inhalacijom, osobu treba odmah izvesti iz sobe, isprati želudac, primijeniti laksativ i protuotrov (protuotrov).
3. Pogođena područja kože treba oprati vodom i sapunom, 2% rastvorom sode i tretirati kloraminom.

Liječenje trovanja FOS-om

Ako se sumnja na trovanje jedinjenjima fosfora, svi ljudi podliježu hitnoj hospitalizaciji u bolničkim odjelima za intenzivnu njegu.

Protuotrovi za trovanje organofosfatima su:

• Atropin sulfat;
• "Dipiroksim";
• Izonitrosin.

Prevencija trovanja FOS-om

Da biste izbjegli infekciju, morate se pridržavati sigurnosnih pravila.

1. Radite sa fosfornim jedinjenjima samo u zatvorenoj odjeći, tako da supstance ne dolaze na kožu.
2. Sprečavanje trovanja FOS-om - ne dozvolite deci da pristupaju kontejnerima koji sadrže ovaj proizvod, kontejnere odložite na vreme.
3. U slučaju da je otrov dospio na odjeću, treba ga odmah ukloniti, oštećenu kosu i nokte odrezati.

Specifični znaci trovanja fosforom su oštećenja nervnog sistema na svim nivoima. Svaki organ može biti pogođen akutnim trovanjem FOS-om. Jedina ispravna odluka koju treba donijeti ako se sumnja na trovanje je pravovremeni prijem u bolnicu. Ovo ne samo da će spasiti život čovjeku, već će ga kasnije spasiti i od hroničnih ozbiljnih bolesti.

Prema svojoj hemijskoj strukturi, FOS su esteri petovalentnih fosfornih kiselina (fosforne, tnofosforne, fosfonske itd.). Njihov opći izgled dobro ilustrira sljedeća strukturna formula:

gdje je P atom fosfora, R1 i R2, u pravilu, organski radikali, a X je halogen (Cl, F), ili CN-grupa, ili derivat benzena (na primjer, nitrofenol).

Budući da su uglavnom nisko isparljive tečnosti, FOS može prodrijeti u unutrašnje okruženje tijela kroz netaknutu kožu i sluznicu zbog visoke lipidotropije. Izvor trovanja može biti kontaminirana hrana i voda, kao i zrak koji sadrži FOS pare i aerosole. Međutim, slika trovanja malo ovisi o putovima ulaska FOS-a u tijelo i uglavnom se svodi na disfunkcije centralnog nervnog sistema, kao i mišićnog, respiratornog, kardiovaskularnog sistema, gastrointestinalnog trakta i organa vida. Ozbiljno otrovana osoba brzo razvije anksioznost, osjećaj straha, uznemirenosti, grčeva. Ovi se simptomi razvijaju u pozadini napada gušenja i kašljanja zbog grča bronhija i obilnog lučenja bronhijalnih žlijezda. Bolovi se pojavljuju u predjelu srca, njegov ritam je poremećen, porast krvnog pritiska zamjenjuje se padom. Postoje bolovi u trbuhu, grč crijeva, primjećuje se proljev. Promjene na dijelu očiju vrlo su karakteristične: zjenica se naglo sužava, pojavljuje se lakrimacija, poremećena je vizuelna funkcija, posebno akomodacija, odnosno sposobnost prilagođavanja oka na blizinu ili daljinu vida. Kada smrtonosne doze FOS uđu u tijelo i neblagovremeno ili neracionalno liječe, brzo se razvija nesvjestica, dolazi do paralize respiratornog centra, što je najčešće direktni uzrok smrti otrovanih.

Prema postojećim konceptima, mehanizam djelovanja FOS-a temelji se na njihovoj selektivnoj inhibiciji enzima acetilholinesteraze, ili jednostavno holinesteraze, koji katalizira hidrolizu acetilholina, hemijskog prenosnika (posrednika) nervne pobude. Postoje 2 vrste holinesteraze: istinita, koja se uglavnom nalazi u tkivima nervnog sistema, u koštanim mišićima, kao i u eritrocitima, i lažna, koja se uglavnom nalazi u krvnoj plazmi, jetri i nekim drugim organima. Zapravo, acetilholinesteraza je prava, ili specifična, holinesteraza, jer samo ona hidrolizira imenovanog medijatora. I u nastavku ćemo ga nazivati \u200b\u200b"holinesterazom". Budući da su enzim i neurotransmiter neophodne hemijske komponente prenosa nervnih impulsa na sinapsama - kontakti između dva neurona ili krajeva neurona i ćelije receptora, trebalo bi se detaljnije zadržati na njihovoj biohemijskoj ulozi.

Acetilholin se sintetizira iz alkoholnog holina i acetilkoenzima A pod uticajem enzima holin acetilaze u mitohondrijima nervnih ćelija i akumulira se na krajevima njihovih procesa u obliku mjehurića promjera oko 50 nm. Pretpostavlja se da svaka takva bočica sadrži nekoliko hiljada molekula acetilholina. Istodobno, sada je uobičajeno razlikovati acetilholin, spreman za izlučivanje i koji se nalazi u neposrednoj blizini aktivne zone, i acetilholin izvan aktivne zone, koji je u ravnoteži s prvim i nije spreman za ispuštanje u sipaptičku prazninu. Pored toga, postoji i takozvani stabilni fond acetilholina (do 15%), koji se ne oslobađa čak ni u uvjetima blokade njegove sinteze. Pod uticajem nervnog uzbuđenja i jona Ca 2+, molekuli acetilholina prelaze u sinaptičku pukotinu - prostor širok 20-50 nm, koji odvaja kraj nervnog vlakna (presinaptičke membrane) od inervirane ćelije. Na površini potonjeg nalazi se postsinaptička membrana s holinergičkim receptorima - specifičnim proteinima koje su sposobne za interakciju s acetilholinom. Učinak medijatora na holinergički receptor dovodi do depolarizacije (smanjenja punjenja), privremene promjene propusnosti postsinaptičke membrane za pozitivno nabijene ione Na + i njihovog prodiranja u ćeliju, što zauzvrat izjednačava potencijal napona na njenoj površini (ljusci). To dovodi do novog impulsa u neuronu naredne faze ili uzrokuje aktivnost ćelija jednog ili drugog organa: mišića, žlijezda itd. (Slika 5). Farmakološka ispitivanja otkrila su značajnu razliku u svojstvima holinergičkih receptora u različitim sinapsama. Receptori jedne grupe, koji pokazuju selektivnu osjetljivost na muskarin (otrov gljive pečurke), nazivaju se muskarinski ili M-holinergički receptori; predstavljeni su uglavnom u glatkim mišićima očiju, bronhija, gastrointestinalnog trakta, u ćelijama znojnih i probavnih žlijezda, u srčanom mišiću. Holinergički receptori druge grupe pobuđuju se malim dozama nikotina i zato se nazivaju nikotinski osetljivi ili H-holinergički receptori. Uključuju receptore za autonomne ganglije, skeletne mišiće, moždinu nadbubrežne žlijezde i središnji živčani sistem.

Molekule acetilholina, koje su izvršile svoju posredničku funkciju, moraju se odmah inaktivirati, inače će se diskretnost u provođenju živčanog impulsa poremetiti i pojavit će se prekomjerna funkcija holinergičkog receptora. To je upravo ono što čini holinesteraza, koja trenutno hidrolizira acetilholin. Katalitička aktivnost holinesteraze premašuje gotovo sve poznate enzime: prema različitim izvorima, vrijeme cijepanja jedne molekule acetilholina je oko jedne milisekunde, što je srazmjerno brzini prenosa nervnog impulsa. Primjena tako snažnog katalitičkog učinka osigurana je prisustvom u molekulu holinesteraze određenih mjesta (aktivnih centara) koja imaju izuzetno dobro izraženu reaktivnost prema acetilholinu. Budući da je molekul holinesteraze jednostavan protein (protein), koji se sastoji od samo jedne aminokiseline, kako je sada utvrđeno, na osnovu njegove molekularne težine, sadrži od 30 do 50 takvih aktivnih centara.

Kao što se vidi sa Sl. 6, površina holinesteraze koja je izravno u kontaktu sa svakim molekulom posrednika uključuje 2 centra smještena na udaljenosti od 0,4–0,5 mm: anionski, koji nosi negativan naboj i esterazu. Svaki od ovih centara čine određene skupine atoma aminokiselina koje čine strukturu enzima (hidroksil, karboksil, itd.). Zahvaljujući pozitivno nabijenom atomu dušika (tzv. Kationska glava), acetilholin je orijentiran elektrostatičkim silama na površinu holinesteraze. U ovom slučaju, udaljenost između atoma dušika i kisele grupe medijatora odgovara udaljenosti između aktivnih centara enzima. Anionski centar privlači kationsku glavu acetilholina i na taj način olakšava konvergenciju njegove eterske grupe s esteraznim centrom enzima. Tada se eterska veza pukne, acetilholin se podijeli na 2 dijela: holin i octenu, ostatak octene kiseline je vezan za esterazni centar enzima i formira se takozvana acetilrosanska holinesteraza. Ovaj izuzetno krhki kompleks trenutno prolazi kroz spontanu hidrolizu, koja oslobađa enzim od ostatka medijatora i dovodi do stvaranja octene kiseline. Od ovog trenutka, holiesteraza je ponovo sposobna vršiti katalitičku funkciju, a holin i octena kiselina postaju početni proizvodi sinteze novih molekula acetilholina.

Mnogi OPC-ovi, zbog posebnog hemijskog afiniteta za holinesterazu, inhibiraju, odnosno blokiraju njene molekule interakcijom sa centrom esteraze. Kao što se može vidjeti iz dane sheme, molekula fosforno-ganskog otrova reagira s hidroksilnom skupinom enzima, a njegov anionski centar ne sudjeluje u reakciji:

Međutim, početkom pedesetih godina prošlog stoljeća u laboratoriji Tammelin u Švedskoj sintetizirani su takvi FOS-i koji također reagiraju s anionskim centrom enzima. U ovom slučaju, kemičari su polazili od pretpostavke da će, ako je otrov po strukturi sličan prirodnom supstratu holinesteraze (acetilholin), imati snažniji inhibitorni učinak na ovaj enzim. Ispostavilo se da su tako snažne antiholinesterazne supstance spojevi koji sadrže ostatke holina, poput metilfluorofosforilholina. Sasvim je prirodno da kada stupi u interakciju s holinesterazom, pozitivno nabijeni atom dušika reagira s anionskim centrom enzima. To osigurava dodatni kontakt otrova s \u200b\u200baktivnom površinom holinesteraze i čini vezu između njih jačom:

Takođe se može zamisliti istovremena inhibicija dva molekula enzima jednim molekulom metilfluorofosforilholina: jedan u anionskom centru, drugi u centru za esterazu. Bilo kako bilo, pokazalo se da su Tammelinovi otrovi deset puta toksičniji od čak tako moćnog FOS-a kao što je sarin. Rezultirajuća fosforilirana holinesteraza je, za razliku od acetilirane, dovoljno jak spoj i ne podvrgava se spontanoj hidrolizi. Pokazalo se da je proces inhibicije holinesteraze proces u dva koraka. U početku, u prvoj fazi dolazi do njegovog reverzibilnog, tj. Krhkog blokiranja, a tek u drugoj fazi dolazi do nepovratnog blokiranja enzima. Obje ove faze rezultat su složenog, još uvijek nerazjašnjenog, molekularnog preuređenja u kompleksu "FOS-holinesteraza". Idući malo unaprijed, primjećujemo značaj ovog fenomena za praksu korištenja nekih protuotrova čija je radnja prekid hemijske veze između otrova i enzima. Dakle, pod utjecajem različitih supstanci antiholineste, inhibira se uništavanje molekula acetilholina i on nastavlja kontinuirano djelovati na holinergičke receptore. Iz ovoga slijedi da trovanje FOS-om nije ništa drugo do generalizirano prekomjerno uzbuđivanje holinergičnih receptora uzrokovano intoksikacijom endogenim, tj. Internim porijeklom, acetilholinom. Zbog toga se glavni simptomi trovanja FOS-om mogu tumačiti kao manifestacija pretjerane, neprimjerene za organizam, aktivnosti niza struktura i organa, što se postiže posredovanjem acetilholina (prije svega, to je funkcija živčanih ćelija, prugastih i glatkih mišića, različitih žlijezda).

Trenutno postoje dokazi o direktnom ekscitacijskom efektu nekih FOS na holinergičke receptore. Stoga je moguće da FOS imaju toksični učinak zaobilazeći holinesterazni mehanizam:

U posljednjih 10–15 godina toksikolozi sve više obraćaju pažnju na ovu osobinu mehanizma učinka OP-a na biostrukture. Konkretno, takvo njihovo ne-antiholinesterazno djelovanje očituje se u izravnoj pobudi H-holinergičkih receptora, o čemu, kako pokazuju eksperimentalni podaci, pak ovise nikotinovi učinci OP-a. U isto vrijeme, njihovo djelovanje nalik muskarinu sada se opravdano smatra rezultatom inhibicije holinesteraze.

Što se tiče uporedne ozbiljnosti muskarinskih i nikotinskih efekata u različitim antiholinesteraznim supstancama, prema studiji V. B. Prozorovskog, mogu se uzeti u obzir tri grupe njih:

1) izazivanje preferencijalne pobude M-holinergičkih receptora (eserin, nibufin, hlorofos);

2) izazivanje pobude i M- i H-holinergičkih receptora (fosfakol, armin, diizopropil fluorofosfat);

3) uzrokuje pretežni efekat na H-holinergičke receptore (proserin, tiofos, merkaptofos).

Iz gore navedenog, barem teoretski, proizlazi da bi u slučaju trovanja antiholinesteraznim otrovima, uključujući FOS, antidoti mogli biti:

1) supstance koje ulaze u direktnu hemijsku interakciju s otrovima;

2) supstance koje inhibiraju sintezu i oslobađanje acetilholina u sinaptičku pukotinu;

3) supstance koje zamjenjuju enzim oštećen otrovima (tj. Pripravci holinesteraze);

4) supstance koje sprečavaju kontakt otrova sa enzimom i time ga štite od toksičnih efekata;

5) supstance koje sprečavaju kontakt acetilholina sa holinergičkim receptorom;

6) supstance koje obnavljaju aktivnost enzima istiskivanjem otrova s \u200b\u200bnjegove površine (tj. Reaktiviranjem strukture holinesteraze).

Brojni toksikološki eksperimenti pokazali su da sve ove supstance imaju jedan ili drugi stepen specifičnog učinka na toksični proces, ali posljednje dvije skupine protuotrova imaju najveći praktični značaj. Razmotrimo detaljnije mehanizme njihovog djelovanja.

Mehanizam protuotrova, o kojem će se raspravljati, sastoji se u blokiranju molekula protuotrova holinergičkih receptora i u prekidu ili inhibiciji posredničke funkcije acetilholina kao rezultat. Tvari ove vrste djelovanja dobile su naziv u farmakologiji holipolitika... Uz već poznati atropin, trenutno se koriste amisil, amedin, benzacin, aprofen, pentafen, tropacin, spazmolitin, mepanit i drugi lijekovi, od kojih su neki po snazi \u200b\u200bznatno superiorniji od atropina. Uz to, atropin pretežno blokira M-holinergijske receptore i ima mali učinak na nikotinu slično djelovanje FOS-a (to jest, slabo uklanja poremećaje u prijenosu impulsa iz živca u mišić, aktivnost srca, nadbubrežne žlijezde i neke druge simptome). U isto vrijeme, antiholinergici poput pentafena, ciklodola, dinesina i blokatori ganglija - heksonijum, pentamin, itd., koji pokazuju antimuskarinsko djelovanje, istovremeno oslabljuju nikotinu slične efekte FOS-a. Stoga se u slučaju trovanja antiholinesteraznim supstancama kombinirana upotreba različitih antiholinergika smatra najracionalnijom. Dakle, u jednom od radova profesora Yu S. S. Kagana, prikazana je visoka efikasnost kombinacije pentafena i mepanita za trovanje životinja merkaptofosom, visokotoksičnim inhibitorom holinesteraze. Autor je uzeo u obzir podatke dobijene u laboratoriju profesora M. Ya. Mikhelsona o nejednakom učinku različitih antiholinergika na pojedine dijelove živčanog sistema, a to su tercijarni amini (pentafen) ili koji sadrže kvaterni azot (mepanit). S tim u vezi, treba imati na umu i rezultate eksperimenata danih u već spomenutom radu VB Prozorovskog, koji je pokazao da se trovanje antiholinesteraznim supstancama, uglavnom stimulišući M-holinergičke receptore, lako sprečava i liječi pomoću nekih M-holinolitika (na primjer, atropina ). Ako se potonji koriste u slučaju trovanja otrovima koji djeluju uglavnom na H-holinergičke receptore, tada su praktički neučinkoviti i protuotrov. novi učinak postiže se samo upotrebom H-antiholinergika (na primjer, pentafena). Ovi zanimljivi podaci, koji potvrđuju visoku specifičnost antiholinergičnih protuotrova, nadopunjuju se utvrđenom potrebom za obaveznom kombinacijom M-antiholinergika i H-antiholinergika za uspješno liječenje trovanja supstancama koje pobuđuju i M- i H-holinergičke receptore.

Koji je molekularni mehanizam djelovanja antiholinergičnih antidota?

Prije svega, treba primijetiti strukturnu sličnost antiholinergika, uključujući atropin, sa acetilholinom i nekim FOS-om (slika 7). Ova okolnost, očigledno, u velikoj mjeri određuje kemijski afinitet ovih antidota i brojnih OPC-a prema holinergičnom receptoru, kao i postojanje konkurentskog antagonizma između njih i medijatora za vezivanje za receptor. Istodobno, u određenim dozama antiholinergik pokazuje veću sposobnost interakcije s holinergičkim receptorom od medijatora, pa čak može i istisnuti potonjeg iz holinergičkog receptora. Naravno, takav protuotrov će također blokirati normalno funkcionirajuće holinergijske receptore koji nemaju višak acetilholina. Zbog toga se antidoti tipa atropin mogu koristiti ne samo u terapeutske, već i u profilaktičke svrhe: preliminarna primjena 1 ml 0,1% -tne vodene otopine atropin sulfata (1 mg) životinjama intramuskularno ili potkožno sprečava ili drastično slabi trovanje antiholinesteraznim supstancama.

Molekularna suština antiholinergičkog antidot efekta prikazana je na Sl. 8, gdje je jedan od sintetičkih lijekova sličnih atropinu uzet kao antiholinergički lijek i prikazana je vjerovatna shema njegove interakcije s antiholinergičkim receptorima. Kao rezultat ove interakcije, čini se da su oba lanca proteina holinergičnog receptora spojena i provođenje živčanog impulsa postaje nemoguće. Dakle, antiholinergični protuotrovi, tvoreći kompleks s holinergičkim receptorom, nedostupan acetilholinu, više ili manje dugo isključuju receptor iz mehanizma neuralnog prijenosa, što u konačnici određuje njihovu djelotvornost u slučaju trovanja otrovima antiholinesterazama.

Važno je imati na umu da se uspješno liječenje razvijene intoksikacije FOS postiže samo visokim dozama atropina i drugih antiholinergika, a u težim slučajevima njihova učinkovita pojedinačna doza može nekoliko puta premašiti utvrđenu dnevnu terapijsku dozu. To je zbog činjenice da se u pozadini prekomjerne funkcije holinergičkih receptora njihova osjetljivost na antiholinergike naglo smanjuje. Poznati su slučajevi teškog trovanja FOS-om, za čije se liječenje konzumiralo nekoliko stotina miligrama supstanci sličnih atropinu. Pored toga, ograničeno trajanje djelovanja ovih lijekova diktira potrebu za višestrukom primjenom istih u tijelo kod akutnih trovanja. Ali ovdje se ozbiljno otrovana osoba suočava s opasnošću od reatropinizacije, čiji znakovi (suhoća i crvenilo kože i sluznice, lupanje srca, zujanje u ušima, halucinacije, proširene zjenice) ukazuju na potrebu trenutnog prekida terapije protuotrovima. Američki centar za liječenje trovanja preporučuje otkazivanje primjene antiholinergika čim otrovanu zjenicu zamijeni proširena zjenica. Jasno je da će lijekovi koji smanjuju snagu i trajanje djelovanja antiholinergika kada se dugo koriste u masovnim dozama spriječiti prekomjernu inhibiciju antiholinergičnih receptora. Ispostavilo se da je jedan od njih bio polivinol - sintetička koloidna supstitucija plazme koja se može kombinovati sa supstancama sličnim atropinu.

U vezi sa fenomenima reatropinizacije, napravit ćemo malu digresiju. Prije svega treba napomenuti da upotreba u velikim dozama (količinama) infuzija biljaka iz porodice Solanaceae ili slučajno unošenje u hranu supstanci sličnih atropinu može dovesti do trovanja, koje se javlja kod karakterističnih poremećaja više nervne aktivnosti. Za takve otrovane ljude kažu: "Beleni su se prejeli". Njihova orijentacija u vremenu i prostoru je poremećena, govor postaje nejasan, pojavljuju se svijetle vizuelne halucinacije, delirij, poremećena je koordinacija pokreta, pojavljuje se motoričko uzbuđenje. Evo kako ljudi razvijaju simptome trovanja ovisno o dozi atropina (mg):

Suha koža, usporavanje rada srca - 0,5

Suha usta, žeđ - 0,5-1

Proširene zjenice, povećani puls - 1-2

Anksioznost, mišićna slabost, otežano gutanje, glavobolja - 3-5

Maksimalno širenje zjenica, poremećena koordinacija mišića - 7

Apatija, halucinacije, delirij, gubitak svijesti - 10

Nešto slično se primećuje kada sintetički psihotomimetici, derivati \u200b\u200bglikolne kiseline, poput ditrana i benaktisina, uđu u tijelo. Ispostavilo se da su ti otrovi supstance koje pretežno blokiraju M-holinergičke receptore mozga i time ometaju ili iskrivljuju prenos živčanih impulsa u centralnim holinergičkim strukturama. Očito je da bi njihovi funkcionalni antagonisti mogli biti supstance koje pomažu stabilizirati acetilholin u sinapsama. Zaista, može se primijetiti izražen antidotni efekt u slučaju trovanja holinolitičkim spojevima, na primjer, uz upotrebu određenih reverzibilnih inhibitora holinesteraze, odnosno supstanci koje privremeno nestabilno inhibiraju enzim. Među njima je proserin, koji komunicira s holinesterazom prema sljedećoj shemi:

U ovom slučaju, molekula proserina, zbog pozitivno nabijenog atoma dušika, orijentirana je zbog elektrostatičkih sila na površini holinesteraze. Za razliku od kompleksa „otrov-enzim“, jedinjenje proserina sa holinesterazom je relativno nestabilno i podvrgava se spontanoj hidrolizi u roku od 2–4 sata, što dovodi do obnavljanja enzimske aktivnosti. Međutim, vjerovatno zbog prisustva pozitivno nabijenog kvartarnog atoma dušika u molekuli proserina, on slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru i zbog toga nema dovoljnu interakciju s holinesterazom u mozgu. Još jedan antiholinesterazni lijek, fizostigmin (eserin), biljni analog proserina, lišen je ovog nedostatka. Ovaj alkaloid je aktivni princip otrovnih zrna kalabara, afričke tropske biljke Physostigma venenosum Balf., koju su stanovnici zapadne Afrike koristili za izradu "božanskog suda" nad krivcima. Praktično se koristi fizostigmin salicilat koji, kada se uzima oralno u dozi od oko 3-4 mg, djeluje protuotrovno. Razumno je pretpostaviti da će FOS kao antiholinesterazne supstance pokazivati \u200b\u200bsličan učinak. Stoga ne čudi da takvi lijekovi iz FOS grupe kao što su fosfakol i armin, čak i u malim dozama, ublažavaju simptome intoksikacije holpnolitičkim otrovima.

I ovdje treba spomenuti još jednu skupinu antagonista antiholinergika. To su supstance koje pobuđuju holinergične receptore, odnosno djeluju poput acetilholina. Uključuju sintetičke lijekove kao što su acetilholin hlorid, karbaholin i biljni alkaloid pilokarpin. Štoviše, za razliku od acetilholina, antidotni efekti karbaholina i pilokarpina pojavljuju se duže vrijeme, jer se ti lijekovi ne hidroliziraju pod uticajem holinesteraze. Treba imati na umu da se zaštitno djelovanje supstanci poput acetilholina zasniva na njihovom kompetitivnom antagonizmu sa jedinjenjima sličnim atropinu zbog veze sa istom biohemijskom strukturom - holinergičkim receptorima. Tako se ostvaruje višesmjerni učinak dvije skupine supstanci na iste fiziološke funkcije.

Koliko god paradoksalno izgledalo na prvi pogled, reverzibilni inhibitori holinesteraze mogu takođe djelovati kao protuotrovi za FOS. Takvo njihovo djelovanje temelji se na zaštiti holinesteraze od upornog ugnjetavanja otrovom. Na primjer, preliminarna primjena proserina životinjama smanjuje postotak njihove smrti u slučaju trovanja smrtonosnim dozama FOS-a. Ali uvođenje proserina u pozadini izraženog djelovanja otrova, naprotiv, povećava njegovu toksičnost. Očigledno je da ovde već utiče pojačavanje delovanja reverzibilnih i ireverzibilnih inhibitora holinesteraze.

Drugi praktično značajan antidotni mehanizam u slučaju trovanja otrovima antiholinesterazom, kao što je već rečeno, sastoji se u obnavljanju (reaktivaciji) katalitičke funkcije acetilholinesteraze. Princip reaktivacije je da dovoljno jak reagens, kao što je protuotrov, uništava hemijsku vezu između otrova i enzima. Slijedom toga, antidotni efekt se očituje nakon što je toksična supstanca deaktivirala biohemijsku receptivnu strukturu. Najvredniji protuotrovi ove vrste su hemikalije koje su ujedinjene prisustvom oksimske (\u003d N-OH) grupe u molekuli i koje se zato nazivaju oksimi. Od velikog broja njih, prije svega treba imenovati one koji pronalaze praktičnu primjenu: dipiroksim (TMB-4), pralidoksim (2-PAM), izonitrozin, toksogonin. Mehanizam njihovog reaktivacijskog djelovanja može se vidjeti na primjeru interakcije dipiroksima sa kompleksom "di-izopropil-fluorofosfat-holinesteraza":

Kao što se može vidjeti iz gornje šeme, prisustvo pozitivno nabijenog dušika u molekuli dipiroksima pomaže njegovoj konvergenciji s inhibiranim enzimom. Istovremeno se prekida veza otrova s \u200b\u200bholinesterazom i obnavljaju se njegova struktura i funkcija. Tada reaktivator stupa u interakciju s otrovom, stvarajući netoksični kompleks "dipiroksim-FOS", koji se kasnije pretvara u proizvode neškodljive za organizam. Iz strukture dipiroksima proizlazi da jedan od njegovih molekula može istovremeno sudjelovati u procesu reaktivacije 2 molekula enzima. To, očigledno, leži u osnovi visoke protuotrovne aktivnosti ovog lijeka. Ali reaktivatori holinesteraze su takođe vrlo efikasni kada se profilaktički daju u organizam, što je povezano sa njihovom sposobnošću da reverzibilno inhibiraju holinesterazu (verovatno, poput proserina) i tako je zaštite od naknadne supresije FOS-a.

Vrlo je važno težiti uvođenju otrovanog reaktivatora što je prije moguće od trenutka kada otrov uđe u tijelo, jer je otrov iz enzima praktički moguće istrgnuti tek u fazi njegove reverzibilne inhibicije. Također je jasno da što je duža ova faza, veće su šanse za uspjeh korištenja reaktivatora. Za jedan broj snažnih FOS-a, ovo vrijeme je približno 30–100 minuta.

U slučaju trovanja otrovima antiholinesterazama, reaktivatori imaju najizraženiji protuotrovni učinak kada se koriste zajedno s holinoliticima. Upravo se ta kombinacija smatra najracionalnijom, pogotovo jer reaktivatori značajno pojačavaju protuotrovno djelovanje antiholinergika. To se, na primjer, pokazalo u radovima stranog istraživača Kelle i kod nas G. K. Shein. Dakle, G. K. Shein otkrio je da dipiroksim zajedno s atropinom i arpenalom daje izražen protuotrovni učinak kada je izložen smrtonosnim dozama FOS-a, dok sami ti antiholinergici u istim dozama nisu spasili životinje od smrti.

Nedavno su se pojavili eksperimentalni dokazi o svojstvu reaktativatora holinesteraze da direktno reaguju s OPC-om stvaranjem netoksičnih kompleksa ili nepovratno transformiraju njihove molekule ili ubrzavaju hidrolizu u tijelu. To se može ilustrirati, na primjer, reakcijom pralidoksima sa sarinom:

Ovaj efekat oksima nemjerljivo se povećava u slučaju njihove profilaktičke upotrebe, što omogućava zaštitu eksperimentalnih životinja od smrtonosnih doza određenog FOS-a. Može se pretpostaviti da u ovom slučaju protuotrov čeka otrov u tijelu.

Brojni autori priznaju prisustvo reaktivatora i drugih svojstava protuotrova. Dakle, moguće je da su oksimi sposobni za interakciju s holinergičkim receptorima i čak izvršavaju funkciju holinesteraze, tj. Inaktiviraju acetilholin. Konkretno, postoji mišljenje da je reaktivator, s jedne strane, u stanju zaštititi holinergički receptor od učinaka viška medijatora, a s druge strane, u interakciji s FOS-helinoreceptorskim kompleksom, oslobađajući potonji od otrova. Sve ovo daje razlog da reaktivatore holinesteraze smatramo protuotrovima multilateralnog djelovanja.

U vezi sa gore navedenim, zanimljivo je proučiti koje dokazuje visoku specifičnost reaktivatora holinesteraze kao protuotrova. Posvećen je supstanci zvanoj sevin, predstavniku nove grupe toksičnih hemikalija antiholinesteraze, derivatima karbamatske kiseline (). Ispostavilo se da reaktivatori iz klase oksima nemaju gotovo nikakav učinak na tok intoksikacije sevinom, a to je zbog činjenice da ovaj otrov blokira holinesterazu ne fosforilacijom, već interakcijom s esteraznom tačkom enzima njegove karbaminske skupine (tzv. Karbaminacija). Istodobno, holinolitički lijekovi (atropin, tropacin itd.) Pokazuju izrazito antidotno djelovanje u slučaju trovanja karbamatom, što naglašava vodeću važnost prekomjerne funkcije holinergičkih receptora u intoksikaciji antiholinesteraznim supstancama različitih hemijskih struktura.

Završavajući opis glavnih mehanizama protuotrova u trovanju antiholinesterazama, usmjerimo pažnju na zanimljive rezultate jednog naučnog rada. Sasvim neočekivano, zaštitni efekat u odnosu na FOS otkriven je i u samim FOS. Pre nekog vremena, akademik BA Arbuzov i njegovi saradnici izvestili su o novim svojstvima niza FOS sa niskom toksičnošću. Ispostavilo se da su FOS derivati \u200b\u200btipa ketoalkilfosfinske kiseline

nije imao antiholinesterazni efekat. Istovremeno, pokazali su izražena svojstva antidota u odnosu na toksični FOS, koji inhibiraju holinesterazu. Znanstvenici su posebno utvrdili da je uz pomoć lijekova u kojima je R \u003d OCH 3, a R "\u003d CH 3 moguće spasiti od smrti 80-100% eksperimentalnih životinja otrovanih apsolutno smrtonosnim dozama tako snažnog FOS-a kao što su oktametil i fosfakol. Što se tiče molekularnog mehanizma opisanog učinka "FOS protiv FOS", o tome još nema uvjerljivih podataka, poznato je samo da u odnosu na holinesterazu ketoalkilfosfonati ne pokazuju primjetan reaktivacijski i zaštitni učinak, već donekle povećavaju njegovu aktivnost u tijelu.

Razumijevanje odnosa između živčanih impulsa, toksičnih supstanci i protuotrova bilo bi nepotpuno da ne uzmemo u obzir strukturu i funkciju adrenergičkih sistema i toksikološke karakteristike odgovarajućih otrova i protuotrova.

Do sada smo govorili o supstancama koje su direktno ili indirektno povezane sa funkcijom jednog od hemijskih prenosnika nervnog uzbuđenja - acetilholina. Različit molekularni mehanizam temelji se na djelovanju otrova i protuotrova koji ometaju izmjenu adrenalina i norepinefrina - medijatora drugog tipa, zajednički nazvanih kateholamini. Biokemijski prekursor ovih supstanci je vitalna aminokiselina tirozin:

Trenutno se dopamin takođe smatra posrednikom, koji je, kao što se vidi iz date šeme, međuprodukt biosinteze noradrenalina i adrenalina. Fiziološka uloga ovih odašiljača živčanog impulsa očituje se u centralnim i perifernim strukturama, koje se obično nazivaju adrenergičkim, za razliku od prethodno opisanih holinergičkih, povezanih s acetilholinom. Utvrđeno je da kateholamini imaju izražena svojstva regulatora niza vitalnih procesa. Stoga se na njih, posebno na adrenalin, često gleda kao na hormonalne supstance.

Ne dotičući se mnogih složenih i još nedovoljno shvaćenih aspekata biohemijske organizacije adrenergičnih sistema, može se pretpostaviti da su oslobađanje noradrenalina (tačnije, njegova smjesa s adrenalinom, zvani simpatin) u sinaptičku pukotinu i njegova naknadna interakcija s receptorskim strukturama (adrenergički receptori) neophodan uvjet za normalno funkcionisanje relevantnih dijelova nervnog sistema. Adrenergijski receptori s kojima kateholamini komuniciraju su heterogeni. To dokazuje činjenica da priroda odgovora različitih organa čak i na isti kateholamin može biti različita, a isti organ može reagirati u različitim smjerovima na uvođenje različitih kateholamina. S tim u vezi, na prijedlog američkog naučnika Alquista (1948), uobičajeno je razmatrati 2 vrste adrenergičkih receptora:? - i? - adrenergični receptori. Uzbuđenje β-adrenergičnih receptora povezano je sa sužavanjem krvnih žila, povećanjem tonusa glatkih mišića i povećanjem funkcije većine odgovarajućih organa i struktura, dok stimulacija β-adrenergičnih receptora, naprotiv, inhibira aktivnost tih organa, širi krvne žile i povećava učestalost i snagu srčanih kontrakcija.

Prema modernim pogledima, adrenergični receptori su metaloproteini s dvočlanom strukturom sa atomom gvožđa ili mangana kao veznom vezom, što omogućava istovremeno vezivanje 2 molekula posrednika na njih. Barem se takva struktura opravdano pripisuje β-adrenergičkim receptorima (slika 9).

Trenutačnu inaktivaciju medijatora u adrenergičkim sinapsama provodi veliki broj enzima, od kojih su monoaminooksidaza i kateholamin-orto-metiltransferaza (COMT) od primarne važnosti (slika 10). Ovi enzimi kataliziraju oksidacijsku deaminaciju kateholamina. Biokemičari su više proučavali strukturu i funkciju monoamin oksidaze, koja je za razliku od holinesteraze složeni metaloproteid koji u svojoj molekuli sadrži aktivni katalitički dio posebne hemijske strukture, koji se u biokemiji naziva protetički ili koenzim, a uključuje piridoksalnu fosfatnu skupinu i atome bakra. Zauzvrat, piridoksal fosfat se sastoji od piridoksina (vitamin B 6) i fosforne kiseline. Prema prihvaćenim podacima, piridoksin i bakar su najvažnije komponente aktivnih katalitičkih centara monoamin oksidaze i niza drugih enzima, koji se zajednički nazivaju piridoksal.

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija sada omogućavaju da se sa dovoljnom sigurnošću govori o postojanju takvog neurotransmitera čija je biohemijska uloga uglavnom povezana sa višom nervnom aktivnošću. Govorimo o serotoninu (5-oksitriptamin), koji se smatra hemijskim prenositeljem nervnih impulsa u centralnim sinapsama, uglavnom u moždanom stablu. Izvor stvaranja serotonina u tijelu je jedna od vitalnih aminokiselina - triptofan, koja se pod djelovanjem određenog enzima (oksidaze) pretvara u 5-hidroksitriptofan, a ovaj dekarboksilira (gubi CO 2) i pretvara u serotonin:

Jasno je da se nakon što se izvrši funkcija medijatora (tj. Nakon izlaganja odgovarajućim receptorima), molekuli serotonina, poput ostalih medijatora, trenutno inaktiviraju. To je zbog deaminacije i oksidacije pod uticajem enzima monoaminooksidaze. Prema tome, kateholamini i serotonin povezani su zajedničkim putem biotransformacije. S tim u vezi, zanimljivo je upoređivati \u200b\u200bhemijsku strukturu adrenalina i serotonina. Ako pretpostavimo da je etilamin-grupa adrenalina savijena, tada je u svojoj konfiguraciji njen molekul slomljeni indolski heterocikl:

Na osnovu ovog gledišta može se pretpostaviti da su biostrukture s kojima serotonin komunicira po strukturi slične adrenergičkim receptorima. Sličnost hemijske strukture serotonina sa supstancama bliskim adrenalinu važna je za razumijevanje molekularnog mehanizma djelovanja nekih psihotomimetičkih otrova.

U posljednjih 25 godina, sve veću pažnju biokemičara, farmakologa i toksikologa privukao je još jedan posrednik prenosa impulsa u živčanom sistemu - gama-aminobuterna kiselina (GABA). Ovaj posrednik je normalan metabolički proizvod kod sisara i nastaje od glutaminske kiseline djelovanjem piridoksalnog enzima glutamat dekarboksilaze:

Sada se smatra dokazanim da GABA inhibira razvoj i provođenje impulsa u središnjem živčanom sistemu. Stoga se može pretpostaviti da je GABA, u smislu svog biokemijskog djelovanja, antagonist onih endogenih i egzogenih supstanci koje uzrokuju ili stimuliraju proces pobude u nervnom sistemu. GABA, koji se oslobađa iritacijom inhibitornih nervnih struktura (putevi, živci, nakupine ćelija), prelazi sinaptičku pukotinu i stupa u interakciju s receptorima postsinaptičke membrane (GABA receptori). Prema I.A. Sytinsky, GABA receptor je subćelijska struktura (fosfolipidno-proteinski kompleks) postsinaptičke membrane s aktivnim mjestima koja olakšavaju sorpciju medijatora na njenoj površini. Moguće je da GABA receptori, poput adrenergičnih receptora, imaju dvočlanu strukturu i stoga ih mogu aktivirati 2 molekula posrednika. Ljekovito djelovanje GABA na centralni nervni sistem može se objasniti i sličnošću njegove hemijske i prostorne strukture sa acetilholinom:

Stoga se uzima u obzir mogućnost kompetitivnog antagonizma ovih medijatora u njihovom djelovanju na strukture holinergičnih receptora: interakcija s GABA štiti holinergički receptor od stimulirajućeg djelovanja acetilholina.

Poput ostalih medijatora, GABA se uništava u postsinaptičkim strukturama pomoću određenog katalizatora. To je enzim GABA transaminaza. Važno je imati na umu da se, kada se GABA inaktivira, ponovno stvara njegov prekursor, glutaminska kiselina. S druge strane, prirodno je da blokada transaminaza dovodi do viška GABA u sinapsama.

Brojni otrovi selektivno utječu na posredničku funkciju kateholamina, serotonina i GABA. Jedan od njih je ugljični disulfid (CS 2), visoko otrovni derivat ditiokarbamske kiseline (), koji se široko koristi u proizvodnji viskoznih vlakana, celofana, pesticida, ugljičnog tetrahlorida, a također i kao otapalo.

Kada ugljikov disulfid uđe u tijelo kroz respiratorni sistem, kožu, kontaminiranu hranu i vodu, javljaju se karakteristični fenomeni neurointoksikacije. U početku postoji uzbuđenje, poremećena koordinacija pokreta, povraćanje, delirij, a zatim apatija, letargija, gubitak pamćenja. U posebno teškim slučajevima svijest se gubi, zjenični i tetivni refleksi se inhibiraju ili čak nestaju, poremećaj disanja i rada srca.

Radovi brojnih istraživača, prvenstveno sovjetskih (Z. Kh. Cherny, Zh. I. Abramova i drugi), pouzdano su utvrdili da je ugljen-disulfid specifični inhibitor monoaminooksidaze. To zauzvrat dovodi do poremećaja metabolizma biogenih amina, posebno do oksidacije serotonina, njegovog nakupljanja i drugih medijatora u sinapsama, te do prekomjerne funkcije struktura adrenoreceptora. U svjetlu ovog mehanizma postaje jasan nedostatak u tijelu vitamina B 6 i bakra koji su gore spomenuti autori pronašli tokom intoksikacije ugljičnim disulfidom. Takođe treba imati na umu da se u tijelu CS 2 veže za druge biostrukture koje sadrže slobodne sulfhidrilne i aminske grupe. Tiokarbamatni spojevi nastali u ovom slučaju pripisuju se sposobnosti vezivanja bioelemenata, uključujući bakar, i time sekundarno remete funkciju enzima koji sadrže metale (monoamin oksidaza, itd.).

Razmotrimo dalje toksikološke osobine hidrazina (N 2 H 4) i njegovih spojeva, koji se široko koriste u industriji (proizvodnja plastike, sintetičkih smola, gume, boja, eksploziva itd.), Kao pesticidi i hemijski reagensi, kao i u kliničkoj medicini. u liječenju tuberkuloze, tumorskih bolesti i kao psihofarmakološka sredstva. Pored toga, hidrazinski spojevi se koriste kao moćni redukcijski agensi za stabiliziranje masti, voćnih sokova i drugih proizvoda, od kojih se neki koriste kao regulatori rasta biljaka. Uprkos razlikama u hemijskoj strukturi pojedinih predstavnika ove klase spojeva, ujedinjuju ih najvažniji znakovi resorptivnog djelovanja, koji malo ovise o putovima ulaska supstanci u tijelo. Kada je tijelo izloženo visokim dozama hidrazina i visoko toksičnih supstanci sintetiziranih na njegovoj osnovi, poremećaji nervnog sistema dolaze do izražaja: glavobolja, uznemirenost, konvulzije, gubitak svijesti, paraliza, kao i simptomi oštećenja jetre.

Sada nema sumnje da je glavni primarni objekt njihovog toksičnog djelovanja na molekularnoj razini već poznati enzim glutamat dekarboksilaza, a njegov koenzim, piridoksal fosfat, komunicira s otrovima. Jedan od mogućih mehanizama takve reakcije predstavljen je u obliku sljedeće sheme:

Dakle, hidrazin i njegovi spojevi blokiraju konverziju glutaminske kiseline u GABA. Postoje dokazi da brojni hidrazini takođe vezuju GABA transaminazu i, pored toga, inhibiraju sintezu piridoksal fosfata. To dodatno komplikuje lanac poremećaja prenosa impulsa u središnjem živčanom sistemu, uglavnom inhibitornih. To, međutim, ne ograničava mehanizam utjecaja razmatranih otrova na tijelo. Smatra se dokazanim da mnogi od njih, poput disulfida ugljika, inhibiraju monoamin oksidazu, pa prema tome inhibiraju oksidativno deaminiranje kateholamina i serotonina i dovode do njihovog nakupljanja u adrenergičnim strukturama. To zauzvrat uzrokuje prekomjernu funkciju adrenergičnih receptora u središnjem živčanom sustavu i, očito je, u osnovi pojave simptoma kao što su psihomotorna agitacija, euforija itd.

Dakle, prethodno rečeno pokazuje da mnoge toksične supstance ometaju razmjenu biogenih amina blokirajući enzime piridoksala. Na osnovu gornjih molekularnih mehanizama i po analogiji sa antiholinesteraznim otrovima (vidi str. 65), možemo dati nekoliko racionalnih pravaca efekata protuotrova na tok intoksikacije ovim supstancama. Međutim, postojeće znanje o strukturi i biohemijskim svojstvima adrenoreaktivnih sistema i mehanizmima inhibicije piridoksalnih enzima omogućava primenu (ili predviđanje njihove primene u bliskoj budućnosti) samo onih od njih u kojima:

a) supstitucijski učinak antidota i

b) uticaj na funkciju adrenergičnih struktura

Vitamini B 6 ili piridoksin , prema eksperimentalnim i kliničkim podacima, pokazuje izražena protuotrovna svojstva u slučaju trovanja ugljikovim disulfidom, drugim ditiokarbamatima i trikloroetilenom. Na primjer, kod intoksikacije ugljikovim disulfidom pod utjecajem piridoksina dolazi do smanjenja cirkulacije otrova u krvi i povećanja njegovog izlučivanja mokraćom, što, po svemu sudeći, ukazuje na stvaranje netoksičnog kompleksa disulfidnog ugljika s protuotrom. Piridoksin nije ništa manje vrijedan kao antidot za intoksikaciju hidrazinom. Njegova biohemijska uloga ovdje je prirodna, uzimajući u obzir enzimski mehanizam djelovanja ovih otrova. A budući da se protuotrovni učinak piridoksina očituje u pozadini već razvijene intoksikacije, nemoguće je isključiti sposobnost ove supstance da otkine molekule otrova iz blokiranih enzima piridoksala s njihovom naknadnom detoksikacijom, odnosno da djeluje poput reaktativatora holinesteraze. Također treba imati na umu da unošenje u tijelo piridoksina kao nužne komponente gore navedenih enzima olakšava i ubrzava sintezu njihovih novih molekula, a to, naravno, pomaže u normalizaciji poremećenog metabolizma medijatora i inhibiranju toksičnog procesa. Stoga imamo pred sobom primjer uspješne upotrebe supstitucijskog antidota - analoga jednog od biokemijskih predmeta u djelovanju toksične supstance. Dakle, u borbi protiv trovanja koristi se metoda čiji je praktični značaj pred više od 35 godina predvideo profesor N.V. Lazarev. Napisao je: „... sasvim je prirodno nadati se da ćemo u velikom broju slučajeva, uvodeći izvana„ sirovine “neophodne za sintezu enzima, čija je aktivnost inhibirana otrovom, uspjeti povećati količinu ovog enzima i tako djelomično nagraditi stanice za gubitak posljednjih molekula kao rezultat. trovanje ". Valjanost ovih riječi može se vidjeti na primjerima upotrebe drugih protuotrova.

Vitamin B 6 (u obliku piridoksin hlorida) u akutnom trovanju preporučuje se u velikim dozama. Istovremeno, u hroničnim oblicima trovanja, kao i u profilaktičke svrhe, koriste se relativno male količine. Dakle, posebno razvijena od strane zaposlenih u Lenjingradskom istraživačkom institutu za higijenu rada i profesionalne bolesti, uputa preporučuje dnevnu dozu piridoksina jednaku 50 mg (1 ml 5% rastvora) za normalizaciju funkcionalnih promjena u tijelu tijekom kronične intoksikacije ugljičnim disulfidom. U istu svrhu, uputa propisuje kombiniranje piridoksina s glutaminskom kiselinom. Smatra se da se mehanizam njegovog djelovanja sastoji prvenstveno u kemijskom vezivanju otrova i ubrzanju njegovog uklanjanja iz tijela. S druge strane, glutaminska kiselina bi se također trebala smatrati biokemijskim prekursorom GABA-e kao antidotom. Ovo svojstvo može biti korisno za specifičan efekat na tok i druge intoksikacije u kojima je poremećena razmjena ovog medijatora.

U posljednje vrijeme za liječenje različitih poremećaja funkcioniranja centralnog nervnog sistema sve se više koristi gamalon, pripravak gama-amino-maslene kiseline. Propisuje se oralno u tabletama od 0,25 g i za injekciju u venu u obliku 5% rastvora. Može se pretpostaviti da će ovaj lijek naći praktičnu upotrebu kao zamjenski protuotrov, prvenstveno za trovanje hidrazinom.

Činjenica da otrovi koji inhibiraju monoaminooksidazu imaju hemijski afinitet za bakar, koji je dio ovog enzima, dugo je vodila istraživače da razmišljaju o upotrebi ovog mikroelementa u slučaju odgovarajućeg trovanja. Ispostavilo se da spojevi bakra, posebno, sirćetno-bakarna sol, sprečavaju razvoj metaboličkih poremećaja tokom intoksikacije ugljen-disulfidom i hidrazinom, naglo smanjuju nakupljanje ovih otrova i produkata njihovih transformacija u tijelu, a također normaliziraju metabolizam biogenih amina. Sve ovo nesumnjivo ukazuje na to da pripravci bakra pokazuju protuotrovna svojstva. Stoga su preporuke za njihovu praktičnu primjenu sasvim opravdane. Dakle, trenutno je propisano dodatno uvođenje acetata bakra (zajedno s piridoksinom) u prehranu terapijske i profilaktičke prehrane osoba u kontaktu s ugljičnim disulfidom i drugim ditiokarbamatama na poslu, a također ga obavezno uključiti u kompleks protuotrova s \u200b\u200bodgovarajućom intoksikacijom.

Teoretski, lijekovi koji reverzibilno, ali brzo i na dovoljno dug period isključuju adrenergične receptore iz mehanizma prenosa živaca, trebali bi imati protuotrovni učinak u slučaju intoksikacije otrovima-inhibitorima piridoksalnih enzima (po analogiji s antiholinergičkim lijekovima). Takva svojstva posjeduje veliki broj supstanci koje su u farmakologiji poznate kao adrenergički blokatori. Ovisno o tome koja je vrsta receptora pretežno blokirana, oni se dijele na β- i β-adrenergičke blokatore. Prvi uključuju derivate ergotina (ergotamin, redergam), fentalamin, dibenamin, fenitron. Među ovim posljednjima su pronetalol, inderal, dihlorizoproterenol, aptin, kao i domaći analog inderala - anaprilin. Te se tvari, posebno? -Adrenergični blokatori, sve više koriste u klinici za unutarnje bolove u raznim patološkim stanjima (na primjer, kod bolesti kardiovaskularnog sistema). Sigurno je predvidjeti njihovu upotrebu kao protuotrova za ublažavanje pojava prekomjerne pobude adrenergičnih receptora. Moguće je da će adrenergični blokatori biti korisni za prevenciju trovanja inhibitorima monoaminooksidaze, kao i supstancama koje direktno stimuliraju funkciju adrenergičkih receptora. Strukturna komponenta može se vidjeti i u pretpostavljenom mehanizmu djelovanja antidota koji blokiraju adrenergičke bolesti. To se, na primjer, ilustrira usporedbom strukture molekule adrenalina i β-blokatora dikloroizoproterenola:

Stoga je prirodno pretpostaviti da se konkurentski antagonizam ovih supstanci zasniva na vezivanju njihovih molekula za iste veze strukture adrenergičkih receptora.

Stoga se, u perspektivi, adrenergički blokirajući spojevi mogu smatrati protuotrovima. Širenje spektra njihove terapijske primjene nesumnjivo će olakšati uvođenje ovih supstanci u toksikološku praksu.

U vezi s istraživanjem toksičnih poremećaja u radu adrenergičkih sistema, neke psihotomimetičke supstance zaslužuju posebno razmatranje. Prije svega, to je prilično dobro poznati dietilamid lizergične kiseline (DLA):

DLK je polusintetička supstanca koja je izvedena iz ražene rogove i koja je tokom proteklih decenija osvojila dominantan položaj u porodici psihoaktivnih droga. Prošlo je više od 35 godina otkako je švicarski farmakolog Hoffmann postao predmetom slučajnih toksičnih efekata DLK, od kojih je nekoliko miligrama prethodno uspio dobiti u obliku kristalne supstance. Iskupivši iskustvo, Goffman je otkrio da u dozi od 0,25 mg DLK uzrokuje razne akutne mentalne poremećaje: poremećena je percepcija okoline i nečijeg tijela, pojavljuju se razne halucinacije, narušava se emocionalna aktivnost i orijentacija u vremenu i mjestu. Kasnije je utvrđeno da DLK takođe može dovesti do razvoja maničnog stanja, psihomotorne agitacije, delirija. Trenutno se vjeruje da je djelotvorna doza DLK za ljude 0,07-0,15 mg, dok se psihotoksični efekt uočava u roku od 4-6 sati.

Ne postoji jednoznačan pogled na mehanizam djelovanja psihotomimetičkih otrova kao što je DLK na centralni nervni sistem. Smatra se da ove supstance u minimalnim dozama zaustavljaju djelovanje serotonina, istiskuju ga s površine receptora i tako stupaju u konkurentski odnos s njim. S druge strane, postoje dokazi da visoke doze lijekova kao što je DLK, blokirajući monoamin oksidazu, sprečavaju normalnu oksidaciju serotonina i kateholamina i pospješuju njihovo nagomilavanje u sinapsama. Također se sugerira da DLK povećava osjetljivost centralnih adrenergičnih receptora na djelovanje slobodnih medijatora. Stoga se pretpostavlja da, ovisno o dozi, DLK ili inhibira ili povećava učinak medijatora na adrenergičke receptore. Sve to dovodi do sloma u normalnom provođenju impulsa u adrenergičnim strukturama centralnog nervnog sistema, što se smatra biokemijskom osnovom određenih mentalnih poremećaja. Poslednjih godina sve se više naglašava važnost poremećaja u intoksikaciji DLK u normalnom procesu biotransformacije adrenalina i noradrenalina. To dovodi do njihove transformacije u adrenohrom i adrenolutin - supstance koje su istovremeno strukturno bliske serotoninu i nekim psihotomimetičkim agensima (psilocin, bufotenin i drugi derivati \u200b\u200baminokiseline triptamin):

U eksperimentu na ljudima dokazano je da adrenohrom i adrenolutin uzrokuju mentalne poremećaje. S tim u vezi, zanimljivo je pretpostaviti mehanizam djelovanja drugog psihotomimetika - meskalina, alkaloida meksičkog kaktusnog lofofora. Pokazalo se da se u procesu transformacije u tijelu noradrenalina, posebno tijekom njegove metilacije, mogu stvoriti supstance vrlo slične građe kao meskalin. Sasvim je logično pretpostaviti da reakcije metabolizma meskalina (isti proces metilacije) imaju veze sa strukturnim transformacijama ovog medijatora i da ih treba smatrati sponama jedinstvenog biohemijskog mehanizma mentalnih poremećaja.

Veliki broj domaćih i stranih studija posvećen je potrazi za anti-halucinogenim agensima. Stoga su testovi različitih farmakoloških preparata na štakorima kod kojih je izazvana lizergična psihoza bili vrlo efikasni. Konkretno, utvrđeno je da je preliminarno (2 sata prije trovanja DLK-om) davanje β- i β-blokatora životinjama značajno smanjilo ozbiljnost poremećaja u ponašanju i poremećaja kretanja kod životinja, a β-adrenergički blokator fenoksibenzamin bio je najefikasniji antagonist DLK-a. Β -blokatori pronetalol i inderal također su normalizirali perverzno ponašanje životinja, ali za razliku od fenoksibenzamina, gotovo da nisu smanjili motoričko uzbuđenje. S tim u vezi, zanimljiv je rad koji je izvršila ON Davydova u laboratoriju profesora A. N. Kudrina. U eksperimentima na mačkama prikazana je visoka anti-lizergička aktivnost β-adrenergičkog blokatora fenitron. Učinak ovog lijeka bio je posebno izražen kada je prethodno ili istovremeno davan životinjama s toksičnim dozama DLK. Autor je također otkrio da je fenitron aktivni antagonist još jedne vrlo česte psihototoksične supstance - hašiša.

Među supstancama testiranim kao DLK antagonisti treba navesti β-metilpatirozin, koji se pokazao snažnim inhibitorom sinteze kateholamina u mozgu. Ovaj lijek je jasno spriječio razvoj lizergične intoksikacije kada se davao životinjama nekoliko sati prije trovanja, a također je normalizirao i poremećaje u ponašanju ako je davan životinjama 20–30 minuta nakon DLC.

Još uvijek nema iskustva za procjenu praktičnog značaja predstavljenih pristupa specifičnim efektima lijekova na lizergičnu intoksikaciju. Međutim, određeni pozitivni pomaci u ovom smjeru su već zacrtani. Tako je jedan od lijekova koje je testirao Dixon (SAD) - deseril, a koji ometa funkciju centralnih serotoninskih struktura, uspješno korišten za normalizaciju mentalne aktivnosti kod pacijenata. Drugi lijek ove vrste djelovanja je meksamin (5-metoksitriptamin):

Kao strukturni analog serotonina, meksamin, za razliku od toga, prelazi krvno-moždanu barijeru i ulazi u mozak. U eksperimentima na psima, profesor G.I.Milštein je otkrio da je meksamin efikasan antagonist DLK. To, prema autoru, indirektno dokazuje da je lizergična psihoza rezultat poremećaja u metabolizmu serotonina. S tim u vezi, podaci R.B.Strelkova i V.A.Hasabove bili su od praktične vrijednosti, što je dokazalo (autori su sproveli eksperimente na sebi i na dobrovoljcima) toleranciju velikih doza meksamina (do 6,5 mg / kg kada se uzima oralno), što je dalo razlozi za dalje ispitivanje ovog lijeka kao mogućeg protuotrova za DLK.

Primjer s meksaminom još jednom potvrđuje naučni značaj dobro poznate pozicije koju je izneo akademik SSSR-a Akademije medicinskih nauka V.M.Karasin: „Nema sumnje da bilo koja farmakološka reakcija ima biohemijski prototip: hemijsko sredstvo strano u tijelu može reagirati samo s jednom ili drugom biokemijskom strukturom ako je po svojoj hemijskoj strukturi ili ponašanju slična bilo kojoj supstanci koja je svojstvena tijelu. "

Napomene:

Sanotskiy IV Sprečavanje štetnih hemijskih uticaja na ljude složen je zadatak medicine, ekologije, hemije i tehnologije. - ZhVHO, 1974, br. 2, str. 125-142.

Ovaj problem detaljno se razmatra u monografiji progresivnog američkog publiciste S. Hersh „Hemijsko i biološko oružje. Američki tajni arsenal “(prevedeno sa engleskog. M.: Voenizdat, 1970). Radovi na stvaranju visoko otrovnih toksičnih supstanci obrađeni su i u knjizi J. Rothschilda "Oružje sutrašnjice" (prevedeno s engleskog, M., Voenizdat, 1966).

Od toxicon - otrov, logos - doktrina (grčki). U posljednjih 20-25 godina u cijelom svijetu, uključujući SSSR, toksikologija je postigla značajan razvoj. Uzimajući u obzir značaj ove nauke za zaštitu javnog zdravlja i razvoj nacionalne ekonomije, 1981. godine stvoreno je Sveukupno naučno društvo toksikologa (raniji toksikolozi, farmakolozi i biohemičari bili su ujedinjeni u jedno društvo).

Piruzyan L. A., Malenkov A. G., Barenboim G. M. Hemijski aspekti ljudske aktivnosti i zaštite prirode. - Priroda, 1980, broj 3, str. jedanaest.

Rudaki A. Kasydy. - U knjizi: Iransko-tadžikistička poezija / Per. od farsi. M.: Art. lit., 1974, str. 23. (Ser. B-ka univerzalni lit.).

(Luzhnikov E.A., Dagaee V.N., Farsov N.N. Osnovi oživljavanja u akutnim trovanjima. M.: Medicine, 1977.

Franke Z. Kemija otrovnih tvari / Per. sa pom. izd. I. L. Knunyants i R. N. Sterlin. M.: Hemija, 1973, str. 248.

Acetilkoenzim A je kombinirana octena kiselina s nukleotidom koji sadrži nekoliko aminokiselina i aktivnu SH-grupu. Odvajajući se od acetata, koji se koristi za izgradnju molekule acetilholina, on se pretvara u koenzim A.

Glebov R.N., Primakovsky G.N., Funkcionalna biokemija sinapsi. Moskva: Medicina, 1978.

Prema utvrđenom gledištu, pojava potencijalne razlike između vanjske i unutarnje strane površinskog muženja ćelije posljedica je neravnomjerne raspodjele jona Na + i K + s obje strane ćelijske membrane. U ovom slučaju, kompenzacijski tok K + iona, usmjeren u suprotnom smjeru kada medijator djeluje na postsintetičku membranu, donekle je odgođen, što na kratko dovodi do iscrpljivanja vanjske površine ćelije pozitivnim ionima.

Rosengart V. I. Holinesteraza. Funkcionalna uloga i klinički značaj. - U knjizi: Problemi medicinske hemije. M.: Medicina, 1973, str. 66-104.

Prozorovsky VB Pitanja o mehanizmu djelovanja i starosnoj toksikologiji antiholinergičkih lijekova. Sažetak autora. dokt. dis. L., 1969.

(Ganglijski blokatori su supstance koje selektivno inhibiraju prenos živčanih impulsa u vegetativnim čvorovima (gangliji zbog blokade njihovih holinergičkih receptora.

Kagan Yu. S. Aktuelna pitanja toksikologije organofosfornih insekticida. - U knjizi: Higijena, toksikologija i klinika novih insektofungicida. M.: Medgiz, 1959, str. 187-217.

Kuznetsov S.G., Golikov S.I. Sintetičke supstance slične atropinu. L.: Medgiz, 1962. Ovi stavovi o interakciji antiholinergika i holinergičnog receptora su dalje razvijeni i dopunjeni (Golikov S. N., Kuznetsov S. G. Savremene ideje o prirodi holinergičkog receptora. - Vestn, AMN, 1970, br. 2, str. 67-85).

Lebedeva DP O djelovanju antiholinergika grupe atropina u kombinaciji s polivinolom. - Pharmacol. and toxicol., 1971, br. 6, str. 657-600.

Mnogo prije izolacije atropina u čistom obliku, bili su poznati slučajevi trovanja ljudi i životinja bobicama belladonna. Na primjer, kako bi se spriječilo opijanje krajem 18. vijeka. u Austriji je izdato nekoliko okružnica u kojima se detaljno opisuje ova biljka i njena toksična svojstva.

Hauschild F. Pharmakologie und Grundlagen der Toxikologie. Leipzig, 1960.

Milstein G.I., Spivaya L.I.Psihotomimetika. L.: Medicina, 1971.

Međutim, protuotrovni učinak oksima nije nužno povezan s sudjelovanjem anionskog centra holinesteraze u procesu reaktivacije, jer postoji niz supstanci iz klase oksima, čije molekule ne sadrže kvaterni dušik, ali koje ipak pokazuju izraženo reaktivirajuće djelovanje (izonitrozin, monoisonitrosoaceton itd.) ...

Koelle G. B. Holinesteraze i antiholinesterazna sredstva. Handbuch der expert. Pharmakologie. Berlin, 1963, Bd 15.

Shein GK Kombinovana upotreba izonitrozina i TMB-4 za trovanje organofosfatima. - Pharmacol, and toxicol., 1967, br. 4, str. 491-493.

Golikov S. N., Zagolnikov S. D. Reaktivatori holinesteraze. L.: Medicina, 1970.

Aleksashina Z.A.Toksikologija, eksperimentalna terapija i prevencija trovanja lijekovima od strane Sevana. Sažetak diplomskog rada, kand. dis. Minsk, 1969.

Arbuzov B. A., Vizel A. O., Ivanovskaya K. M. Sinteza i novi biološki efekti FOS-a sa malom toksičnošću, DAN SSSR, 1968, vol. 182, str. 101-104.

Dakle, profesor A. M. Utevsky ukazuje na prisustvo 6 grupa enzima, od kojih je svaka odgovorna za biohemijske transformacije pojedinih sastavnih dijelova molekula kateholamina (Utevsky A. M. Razmjena kateholamina i njegov funkcionalni značaj. - U knjizi: Adrenalin i noradrenalin. M .: Nauka, 1964, str. 8-18).

Gorkin V.Z. Monoamin oksidaze (moderne ideje o prirodi i fiziološkoj ulozi). - U knjizi: Biogeni amini. Tr. 1. mošus, dušo. in-ta / ur. V., V. Menšikov. M., 1967, t. 52, str. 146-161.

Salyamon L.S., Halucinogeni. - U knjizi: Vodič za farmakologiju. L.: Medgiz, 1961, svezak 1, str. 439-440.

Sytinsky IA, Gama-amino-maslena kiselina - posrednik inhibicije u nervnom sistemu, - Priroda, 1973, br. 1, str. 20-29.

U industriji su još uvijek mnogi uobičajeni derivati \u200b\u200btio- i ditiokarbamske kiseline (karbacija, zineb itd.), Koji su poput ugljičnog disulfida inhibitori mono-amin oksidaze i na mnogo načina slični njoj stvaraju sliku trovanja. Takav proizvod poznat u hemijskoj proizvodnji kao trikloro-etilen djeluje na isti način na tijelo.

Crna 3. X. Neka pitanja patogeneze intoksikacije ugljen-disulfidom i pristupi njenoj specifičnoj terapiji. Sažetak diplomskog rada, kand. dis. L., 1969.

Lazarev N.V.Osnovni principi liječenja akutnog trovanja. L., 1944, str. 108.

Na primjer, u slučaju teške intoksikacije hidrazinom, istovremeno se daje do 1,5 g ovog lijeka i ta se doza može ponovno propisati (Back K.S., Pinkerton M.K., Thomas AA Therapy of akutna UDMH intoxication. - Aerospace Med., 1963, v. 34, str. 1001-1004).

Upute za upotrebu vitamina B6 i glutaminske kiseline za liječenje kronične intoksikacije ugljikovim disulfidom. L.: Lenjingrad. Istraživački institut za zdravlje na radu i prof. bolesti, 1968.

Abramova Z. I. Pitanja specifične prevencije nekih profesionalnih opijenosti. - U knjizi: Mater. naučni. sesija posvećena. 40 godina postojanja Istraživačkog instituta za zaštitu zdravlja i prof. bolesti. L., 1964, str. 102-105.

Zaštitni učinak β-blokatora često je popraćen nuspojavama, koje su povezane s nepovratnošću njihovog odgovora na receptore u brojnim unutarnjim organima i središnjem živčanom sustavu.

Tako visoka toksičnost DLK objašnjava posebno zanimanje koje su vojni krugovi zemalja NATO-a pokazali za ovu supstancu. Na primjer, u američkoj vojsci, derivati \u200b\u200blizergične kiseline smatraju se otrovnim supstancama koje privremeno onemogućuju trupe.

Milstein G.I., Spivak L.I.Psihotomimetika. L.: Medicina, 1971.

Cit. Citirano prema: Davydova ON, Kudrin AN Antagonisti dietilamida lizergične kiseline. - Pharmacol. and toxicol., 1971, br. 5, str. 629-631.

Davydova ON Utjecaj hašiša i DLK na ponašanje eksperimentalnih životinja i potragu za antagonistima ovih supstanci. Sažetak autora. Cand. dis. M., 1968.

Kambarova D.K.Centralni biohemijski sistemi i patologija. - U knjizi: Problemi fiziologije i patologije viših nervnih aktivnosti. L., 1970, izdanje. 4, str. 185.

Milstein G. I. Uticaj meksamina na centralne efekte dietilamida lizergične kiseline. - Pharmacol. and toxicol., 1966, br. 6, str. 662-665.

Strelkov R.V., Khasabova V.A.Toksikologija meksamina. - Pharmacol. i toxicol., 1968, broj 6, str. 731-733.

Karasik VM Alosterični efekti u farmakološkim reakcijama holinergičnih struktura. - U knjizi: X kongres sve unije. fiziol. o-va ih. I.P.Pavlova. Yerevan: Science, 1964, tom 1, str. 64.

Poraz FOS-a je moguć u nesrećama na pogonima za njihovu proizvodnju, kada se koriste kao agenti ili agenti za sabotažu. FOS - derivati \u200b\u200bpetovalentnih fosfornih kiselina.

Svi FOS u interakciji s vodom podvrgavaju se hidrolizi sa stvaranjem netoksičnih proizvoda. Brzina hidrolize FOS-a rastvorenog u vodi je različita (na primjer, sarin se hidrolizira brže od somana, a soman brže od V-gasova).

FOV čine zone trajne hemijske kontaminacije.

Oni koji stižu iz kontaminirane zone, pogođeni FOV-om, predstavljaju stvarnu opasnost za druge.

Toksikokinetika

Do trovanja dolazi udisanjem para i aerosola, apsorpcijom otrova u tečnom i aerosolnom stanju kroz kožu, sluznicu očiju, kontaminiranom vodom ili hranom - kroz sluznicu gastrointestinalnog trakta.

FOV nemaju nadražujuće dejstvo na mestu nanošenja (sluznice gornjih disajnih puteva i gastrointestinalnog trakta, konjunktiva očiju, kože) i gotovo neprimjetno prodiru u organizam. Niskotoksični FOS sposobni su relativno dugo trajati (karbofos - jedan dan ili više). Najotrovniji predstavnici se u pravilu brzo hidroliziraju i oksidiraju. Poluživot sarina i somana je oko 5 minuta, Vx je nešto duži. Metabolizam FOS se javlja u svim organima i tkivima.

Iz tijela se izlučuju samo netoksični metaboliti supstanci, pa izdahnuti zrak, urin i izmet nisu opasni za druge.

Glavne manifestacije opijenosti

Simptomi intoksikacije FOS-om kod oštećenja udisanjem razvijaju se mnogo brže nego kod gutanja kroz usta ili kožu.

Pri udisanju OPOV-a smrt može nastupiti u roku od 1-10 minuta nakon izlaganja.

U slučaju uzimanja OVTT s kontaminiranom hranom, simptomi intoksikacije razvijaju se u roku od 0,5 sata. Resorpcija efektivne doze visoko otrovnih supstanci s površine kože događa se u roku od 1 - 10 minuta, međutim latentni period može trajati 0,5 - 2 sata.

FOS imaju lokalni i resorptivni efekat. Ogromna većina efekata u razvoju posljedica je prekomjernog uzbuđivanja muskarinskih i nikotinom osjetljivih holinergičkih sinapsa središnjeg živčanog sistema i periferije.

Lokalna akcija manifestuje se funkcionalnim promjenama u organima na mjestu primjene: pojava mioze i hiperemije konjunktive kada otrov dodiruje sluznicu oka; hiperemija nosne sluznice i rinoreja - uz prodor FOS udisanjem; mučnina, povraćanje, grčevi u trbuhu - ako otrovi uđu unutra; fibrilacija osnovnih mišićnih grupa, piloerekcija i ispuštanje kapljica znoja na zaraženom području kože.

Međutim, sve su pojave kratkotrajne i na kraju ne određuju težinu opijenosti.

Resorptivno delovanje FOS-a uvijek praćen poremećajima centralnog živčanog sistema, vitalnih organa i sistema: respiratornog, kardiovaskularnog, kao i gastrointestinalnog trakta itd.

Trajanje ovih poremećaja i stepen njihove ozbiljnosti ovise o količini otrova koji je ušao u tijelo, au određenoj mjeri i o putovima ulaska.

Opijenost može biti blaga, umjerena i teška.

U slučaju trovanja blago obično postoji uznemirenost, nesanica, glavobolja, halucinacije, strah, apatija, depresija, blagi drhtanje.

Zjenice su stegnute (kada nezaštićenu osobu utječe FOS u obliku pare ili aerosola). To pogoršava vid, posebno u mraku. Postoji glavobolja, otežano disanje, mučnina i drugi dispeptični simptomi. U slučaju trovanja srednje ozbiljnosti, postoje napadi gušenja, koji podsjećaju na teške napade bronhijalne astme. Stoga su ovi oblici trovanja definirani kao bronhospasticni.

Napadi se, u pravilu, ponavljaju svakih 10-15 minuta, ali u intervalima između njih disanje ostaje otežano. Povećana je sekrecija bronhijalnih, pljuvačnih i znojnih žlijezda. Porast krvnog pritiska je jasno izražen. Trovanje često prati povraćanje, proljev i grčeviti bolovi u trbuhu. Postoje fibrilarna trzanja mišića, posebno žvačnih. Češće se svijest čuva, ali osjećaj straha, uzbuđenja, emocionalne labilnosti - narušavaju kritičku percepciju okoline.

Zjenice su naglo sužene. Simptomi opijenosti bilježe se 2-3 dana ili više. Kada ozbiljne lezije razvija se konvulzivni sindrom. Ako se trovanje ne završi smrću od zastoja disanja u prvih 10-30 minuta, razvija se koma. Koža je blijeda, vlažna, s izraženom akrocijanozom. Neprestana je fibrilacija svih mišićnih grupa, podrhtavanje. Disanje neorganizirano zbog opetovanih napada gušenja.

Takođe su zabeležene hipotenzija i bradikardija. Zjenice su stisnute (međutim, miozu može zamijeniti midrijaza), nema reakcije učenika na svjetlost. Pjenasta tečnost izlazi iz usta i nosa. Primjećuje se nehotično mokrenje i defekacija, a u posebno teškim slučajevima razvija se potpuna arefleksija. Smrt se može dogoditi u narednih sati ili prvih dana od početka trovanja, od zastoja disanja, rjeđe od srčane aktivnosti.

Ako je ishod dugo vremena povoljan (1,5-2 mjeseca ili više), takve pogođene osobe zadržavaju opću slabost, asteniju, povećanu razdražljivost, poremećaj spavanja, zastrašujuće snove, vrtoglavicu, glavobolju i druge neurotične poremećaje koji čine kompleks asteničnih simptoma.

Često, posebno u slučaju lezije somana ili otrovanog FOS-a koja dugo traje u tijelu, tokom razdoblja oporavka žrtve razvijaju znakove neuropatija (poremećaji osjetljivosti kože, mišićna slabost, obično distalnih mišićnih skupina). Pored toga, mogu se javiti upala pluća, akutna kardiovaskularna insuficijencija (uzrok kasne smrti), disfunkcija gastrointestinalnog trakta (mučnina, uznemirena stolica, bol u epigastričnoj regiji), jetre i bubrega.

Mehanizam toksičnog djelovanja

Hiperaktivacija holinergičnih mehanizama prenosa nervnih impulsa u centralnom nervnom sistemu i na periferiji temelji se na:

Antiholinesterazno delovanje FOS-a (inhibicija aktivnosti acetilholinesteraze):

FOS su inhibitori AChE, gotovo nepovratno komuniciraju sa svojim aktivnim centrom. Kao rezultat njihovog djelovanja, zaustavlja se proces uništavanja ACh u sinapsama.

Medijator se akumulira u sinaptičkoj pukotini i uzrokuje uporno prekomjerno uzbuđivanje postsinaptičkih holinergičnih receptora (indirektno holinomimetičko djelovanje FOS-a). Prekomerno uzbuđivanje holinergičnih receptora sa viškom acetilholina dovodi do uporne depolarizacije postsinaptičkih membrana, inerviranih ćelija. Dakle, trovanje OP-om zapravo je trovanje endogenim acetilholinom, koji se akumulira u krvi i tkivima, uslijed prekida njegovog uništavanja enzimom acetilholinesterazom.

Sposobnost FOS-a da djeluje s aktivnim mjestom enzima objašnjava se strukturnom sličnošću molekula otrova s \u200b\u200bmolekulom acetilholina.

Interakcija OP-a s aktivnim centrom acetilholinesteraze dovodi do stvaranja jake kovalentne veze atoma fosfora sa hidroksilnim radikalom serina, koji je dio strukture mjesta esteraze aktivnog centra holinesteraze, što uzrokuje njegovu fosforilaciju.

Interakcija FOS i AChE odvija se u dvije faze i može se predstaviti na sljedeći način:

Proces pretvorbe reverzibilno fosforilirane holinesteraze stvorene u prvoj fazi u nepovratno vezan oblik naziva se "starenjem" fosforilholinesteraze.

Stopa „starenja“ ovisi o strukturi OPC-a, naime, o strukturi alkilnih radikala na atomu fosfora. Što su radikali „teži“, to je niža stopa „spontane reaktivacije“ i veća stopa „starenja“. Prema tome, AChE inhibiran VX (R -OC2H5) stari izuzetno sporo, sarin (R -OCH (CH3) 2) u roku od nekoliko sati i soman (R -OCCH3C (CH3) 3) u roku od nekoliko minuta.

Starenje se zasniva na eliminaciji alkilnih radikala iz fosfornog atoma vezanog za aktivno mjesto enzima. Istovremeno se mijenja i konformacija proteinskog dijela enzima.

2. Holinosenzibilizirajuće djelovanje FOS-a (direktna interakcija s holinergičkim receptorima, praćena direktnim holinomimetičkim efektom, povećana osjetljivost holinergičnih receptora na acetilholin i holinomimetike). Djelovanje na holinergičke receptore. Od mogućih ne-antiholinesteraznih mehanizama najvažnije je djelovanje FOS-a na holinergičke receptore.

Budući da su i holinergični receptori i holinesteraza prilagođeni istom neurotransmiteru, inhibitori holinesteraze mogu biti aktivni protiv holinergičkih receptora.

Očigledno je da je blokada provođenja neuromuskularnog signala, koja se razvija tokom fatalne intoksikacije FOS-a, povezana ne samo s upornim depolarizacijskim učinkom prekomjerne količine acetilholina, već i s direktnim djelovanjem FOS-a na neuromišićne sinapse (prema vrsti djelovanja depolarizirajućih relaksansa mišića).

Dakle, u eksperimentu na izoliranom neuromuskularnom preparatu sisara, kada se dovoljna doza FOS uvede u medij za inkubaciju, dolazi do potpunog prestanka prenosa nervnih impulsa iz nervnog vlakna u mišić.

Međutim, nakon nekog vremena, u pozadini gotovo „totalne“ inhibicije aktivnosti holinesteraze, dolazi do obnavljanja živčano-mišićne provodljivosti u sinapsama.

Blok se može opozvati ponovnim dodavanjem FOS-a u medij za inkubaciju.

Senzibilizirajući učinak na holinergički receptor sarina, DFP-a i drugih FOS-a očituje se, posebno, u značajnom povećanju osjetljivosti otrovanih eksperimentalnih životinja na holinomimetike koji nisu hidrolizirani acetilholinesterazom (nikotin, arekolin, itd.). Utvrđeno je da senzibilizacija na M-holinomimetike (arekolin) traje mnogo duže nego na N-holinomimetike (nikotin).

Razlozi za razliku su vjerovatno zbog osobenosti provođenja živčanih impulsa u M- i H-holinergičkim sinapsama (vidi gore).

Obnavljanje normalnog provođenja živčanog impulsa kod osoba koje su podvrgnute OPC intoksikaciji vrši se usled polako odvijajućih se procesa defosforilacije AChE („spontana reaktivacija“), sinteze AChE u perikarionu nervnih ćelija de novo i njegovog transporta do nervnih završetaka, smanjenja sadržaja acetilholina u sinaptičkoj pukotini holinergički receptori (smanjena osetljivost na acetilholin).

Neholinergički mehanizmi toksičnog djelovanja. Pored učinka na holinergične strukture, FOS u velikim dozama imaju i direktno štetno djelovanje na ćelije različitih organa i tkiva (živčani sistem, jetra, bubrezi, krvni sistem itd.), Što se temelji na općim mehanizmima citotoksičnosti: poremećen metabolizam energije ćelije; kršenje unutarstanične homeostaze kalcijuma; aktivacija procesa slobodnih radikala u ćeliji; oštećenje ćelijskih membrana.

Što je FOS manje toksičan, to je značajnija uloga ovih mehanizama u razvoju manifestacija ozbiljnih oštećenja od ovog otrova. Postoje FOS potpuno lišeni antiholinesterazne aktivnosti, čija je toksičnost isključivo zbog njihovog citotoksičnog učinka (tri-o-krezil fosfat). Klinika trovanja takvim supstancama potpuno se razlikuje od gore opisane.

Klinika se temelji na općim mehanizmima citotoksičnosti:

- kršenje energetskog metabolizma ćelije;

- kršenje unutarćelijske homeostaze kalcijuma;

- aktiviranje procesa slobodnih radikala u ćeliji;

- oštećenje ćelijskih membrana.

Organofosforna jedinjenja

Organofosforna jedinjenja pronašla su upotrebu kao insekticidi (hlorofos, karbofos, fosdrin, leptofos itd.), Droge (fosfakol, armin, itd.), A najotrovnije predstavnike grupe vojske su usvojile kao ratne agense (sarin , soman, stado, Vx).

Poraz FOS-a je moguć u nesrećama na pogonima za njihovu proizvodnju, kada se koriste kao agenti ili diverzantski agenti.

FOS je prvi put sintetizirao Tenard 1846. godine.

U našoj zemlji osnivač FOS hemije bio je A.E. Arbuzov, koji je 1905. godine predložio novu metodu za njihovu sintezu. Pažnja na toksična svojstva ovih jedinjenja skrenuta je tek 1932. godine, kada su Lange i Kruger prvi put opisali simptome trovanja dimetil i dietil fluorofosfatom, sintetizovani u procesu traženja novih insekticida. Neosporni praktični značaj takvih sredstava bio je povod za veliko istraživanje čiji je cilj sveobuhvatno proučavanje nove klase biološki aktivnih supstanci.

Dakle, u kratkom vremenskom periodu samo u Njemačkoj, u Schraderovom laboratoriju, s ciljem pronalaska novih sredstava za borbu protiv štetnih insekata, sintetizirano je i proučeno više od 2000 FOS-a, među kojima su mnogi bili vrlo toksični za sisare. To je bio razlog za stvaranje novih vrsta hemijskog oružja na njihovoj osnovi. Do početka Drugog svjetskog rata kemičari u Njemačkoj su sintetizirali tako otrovne otrovne tvari kao što su stado, sarin, a nešto kasnije i soman.

Istovremeno su utvrđene izglede za potragu za jedinjenjima koja su još toksičnija za ljude, što je u praksi realizirao Tammelin (1955), koji je sintetizovao metilfluorofosforilholin, koji je bio prototip nove grupe OPA, označene kao V-gasovi (Vx).

70-ih - 80-ih godina 20. veka razvijena je tehnologija za upotrebu FOV u takozvanoj binarnoj municiji. U ovom slučaju, dva relativno niska toksična hemijska jedinjenja se odvojeno skladište, prevoze i stavljaju u municiju.

Komponente se miješaju tek nakon pucanja i stvaraju vrlo toksično sredstvo na putu do cilja tokom hemijske reakcije. Izuzetno visoka toksičnost i posebnosti fizičko-kemijskih svojstava, što omogućava brzo stvaranje opsežnih žarišta hemijske kontaminacije, donedavno su OP (sarin, soman, V-plinovi) činili najopasnijim od svih poznatih OM. U skladu s međunarodnim sporazumima, zalihe OPA-e u većini zemalja svijeta podložne su uništavanju.

Trenutno se nastavljaju istraživanja na polju stvaranja sve više i više biološki aktivnih supstanci na bazi FOS-a.

Sada, kao i ranih 30-ih godina 20. stoljeća, uglavnom se radi o potrazi za insekticidima, od kojih je danas poznato stotine imena.

Fizičko-hemijska svojstva.

Simptomi i prva pomoć za trovanje FOS-om

Toksičnost

FOS - derivati \u200b\u200bpetovalentnih fosfornih kiselina. Sva toksična jedinjenja fosforne (1), alkilfosfonske (2) i dialkilfosfinske (3) kiseline imaju strukturu:

Fosfor je dvostruko vezan za kiseonik ili sumpor; dvije veze - s alkil-, alkoksi-aril-, mono- ili dialkilamino skupinama, itd.

(R1, R2); peti (X) je zasićen skupinom koja se relativno lako odvaja od atoma fosfora (F-, CN-, -OR, -SR, itd.).

Zbog valencije koja se tokom toga oslobađa, FOS također djeluje s aktivnim centrima brojnih enzima.

Strukturne formule nekih FOS-a predstavljene su na slici 46.

Slika 46.

Struktura nekih organofosfornih jedinjenja

Biološka aktivnost FOS-a, uključujući toksičnost, ovisi o njihovoj strukturi (tab.

Tabela 43.

Toksičnost (LD50) nekih FOS za bijele miševe

Svi FOS su vrlo reaktivni.

Poseban značaj pridaje se reakcijama fosforilacije, hidrolize i oksidacije, jer su upravo te reakcije one koje određuju postojanost toksikanata u okolini, povezane su s metabolizmom i mehanizmom toksičnog djelovanja otrova u tijelu, na njima se temelje neki principi otplinjavanja, detekcije, prevencije protuotrova i terapije opijenosti.

FOS lako donira elektrone, aktivno ulazi u reakcije s elektrofilnim skupinama drugih spojeva i zbog toga fosforilira mnoge supstance (aminokiseline, polifenoli, hidroksilamin, hidroksamske kiseline itd.).

Kao primjer dajemo reakciju fosforilacije hidroksilamina sarinom:

Svi FOS u interakciji s vodom podvrgavaju se hidrolizi sa stvaranjem netoksičnih proizvoda.

Brzina hidrolize FOS-a rastvorenog u vodi je različita (na primjer, sarin se hidrolizira brže od somana, a soman brže od V-gasova).

Općenito, reakcija hidrolize može se predstaviti na sljedeći način:

Reakcija FOS hidrolize sa puknućem anhidridne veze takođe se javlja u tijelu, i spontano i uz sudjelovanje enzima.

Kao rezultat reakcije oksidacije, FOS se takođe uništavaju, međutim, u nekim slučajevima (tokom oksidacije fosfotionata u fosfate) neke supstance čak povećavaju svoju aktivnost.

To ilustrira primjer

Toksičnost paraoksona za sisavce i ljude veća je od toksičnosti parationa.

Najvažnija svojstva organofosfatnih toksikanata prikazana su u tabelama 44-46.

Tabela 44.

Osnovna svojstva sarina

Tabela 45.

Glavna svojstva somana

Tabela 46.

Niste pronašli ono što ste tražili?

Koristite Google pretragu na web lokaciji:

FOSFOROGENA JEDINJENJA - organska jedinjenja koja sadrže fosfor, vezana za molekulu organskog jedinjenja bilo vezom fosfor-ugljenik, bilo heteroatomom - kiseonikom, azotom, sumporom. F. stranice, koji su nepotpuni esteri fosfornih kiselina (vidi), igraju izuzetno važan biol. uloga; takvi spojevi uključuju nukleinske kiseline (vidi), fosfolipide (vidi.

Fosfatidi), fosfoproteidi (vidi), itd. Neki F. stranice. koriste se kao lijekovi. Od posebnog interesa su sintetički fiziološki aktivni spojevi koji su puni esteri ili amidi fosfornog to-t, opće formule RiR2P (O ili S) X, gdje su Ri i R2 alkilni ili alkoksilni radikali, supstituisani amidi, X je kiselinska grupa (fluor, nitrofenoli, merkaptani, anhidridne skupine).

Biol. F.-ova aktivnost po stranici. ova je grupa rezultat činjenice da djeluju kao inhibitori (vidi) holinesteraze (vidi lijekove antiholinesteraze). Klasifikacija i općeprihvaćena nomenklatura takvih F. sa. postoje fosforni to-you, to-rykh su derivati. Dakle, hem. ime armin (vidi), derivat etil-fosfonskog to-you, je O-etil-O-m-nit-rofeyaylethylphosphoyaat.

Karakteristike pojedinih predstavnika F. sa. vidi članke Antikolinesterazni lijekovi, Ar-min, Nibufin, Živčani agensi, Pi-rofos, Fosfakol, Klorofos.

Mehanizam i način rada fi-st in i fosfosforg i niša i x jedinjenja sa holin-e s t e r i m i.

Središte esteraze aktivne površine holinesteraza (vidi) uključuje najmanje dvije funkcionalno važne skupine - imidazol ostatka histidina (vidi) i hidroksilnu skupinu ostatka serina (vidi). Tokom sorpcije F. sa. na katalitičkoj površini holinesteraze (ChE) između fosforil kisika F.

Trovanje organofosfatima

sa., imidazolom histidina i hidroksilnom skupinom serina kroz sistem vodoničnih veza nastaje ciklični kompleks enzim-inhibitor, koji je po strukturi sličan enzimsko-supstratnom kompleksu Michaelisa (vidi Enzimi). Preraspodjela elektrona dovodi do eliminacije kisele grupe H X i stvaranja fosforiliranog na hidroksilnoj grupi serinskog ChE, a takav intermedijer, za razliku od aciliranog ChE (kada reaguje sa supstratom), praktično nije sposoban za hidrolitičko cijepanje fosforilne skupine i obnavljanje aktivnosti enzim (vidi.

Fosforilacija). To određuje nepovratnu prirodu inhibicije ChE pod dejstvom fosforilata, međutim, hidroliza fosforiliranog ChE može doći pod dejstvom nukleofilnih reagensa - reaktivatora. Kvantitativna mjera anti-enzimskog djelovanja F. sa. koristi se konstanta brzine bimolekularne reakcije Ki (M-1 * sec "1- ili M" 1 * min-1). Ranije je takva mjera bila vrijednost koncentracije fosfora, koji je inhibirao ChE za 50% (I50, M).

Razvojem akutne intoksikacije F. sa. vodeću ulogu igra njihov antiholinesterazni efekt. Pretpostavlja se da ne-antiholinesterazno djelovanje F. ima određenu vrijednost. direktno na holinergički receptor.

Metabolizam fosfor-ganičnih i x jedinjenja.

Prema hipotezi V. I. Rosengarta, sve metaboličke transformacije F. sa. dovode do stvaranja polarnijih proizvoda, što olakšava njihovo izlučivanje iz tijela, a uglavnom se odvijaju pod djelovanjem određenih grupa enzima koji pripadaju klasama hidrolaze (vidi), transferaze (vidi), oksidoreduktaze (vidi). U F.-inom organizmu sa. su takođe podvrgnuti neenzimatskim transformacijama, na primjer, eliminacijom molekule solne kiseline u procesu metabolizma hlorofosa, izomerizacijom tionthiola.

Metaboličke transformacije F. sa. u tijelu može dovesti i do inaktivacije (detoksifikacije) organofosfornih spojeva i do njihove aktivacije.

Praktična primena organofosfora i hemijskih jedinjenja. Glavna praktična upotreba F. sa. kao akaricidi (vidi) i insekticidi (vidi) hl je povezan. dol. sa svojim visokim biol. efikasnost i brza detoksikacija (u poređenju, na primer, sa organohlornim jedinjenjima). Do ozbiljnih nedostataka F. sa. pripada njihova određena toksičnost u odnosu na ljude i domaće životinje i lako nastajuća otpornost na njih kod člankonožaca (vidi. Herbicidi, dezinficijensi, larvicidi, pesticidi).

F. sa. Odigrao je izuzetno važnu ulogu. u studijama svojstava ChE dobijenih iz različitih izvora. Uz pomoć velike grupe posebno sintetizovanih jedinjenja fosfora sa nepolarnim ugljikovodičnim radikalima, na katalitičkoj površini molekula ChE pronađena su hidrofobna područja koja su od velike važnosti za ispoljavanje specifičnosti supstrata ovim enzimima.

F. s. kao lijekovi koriste se u liječenju glaukoma, za prevenciju i liječenje postoperativne atonije želuca i crijeva, kao i za ozljede i upalne bolesti organa. - kish. put (vidi. Antikolinesterazni lijekovi, Armin, Nibufin).

Bibliografija: O'Brien R. Otrovni esteri fosfornih kiselina, traka. s engleskog, M., 1964, bibliogr.; Rosen garth VI i Sherstobitov OE Selektivna toksičnost organofosfornih insektoakaricida, L., 1978; Vrtovi

S., itd. Holinesteraza, Aktivni centar i mehanizam djelovanja, Taškent, 1976; Hemija i primena fosfora i organskih jedinjenja, Zbornik radova sa Prve konferencije, ur. A. E. Arbuzova, M., 1957; E do M. Organofosfor

pesticidi, Organska i biološka hemija, Clevelend, 1976, bibliogr. E. V. Rosengart.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 … 26

M-, H-holinomimetika

Ispitajmo grupu lijekova povezanih s M-, H-holinomimetikom. Lijekovi koji direktno stimuliraju M- i H-holinergičke receptore (M-, H-holinomimetici) uključuju acetilholin i njegove analoge (karbaholin). Acetilholin je posrednik u holinergičkim sinapsama, ester je holina i octene kiseline i pripada mono-kvartarnim amonijevim jedinjenjima.

Kao lijek se praktički ne koristi, jer djeluje oštro, brzo, gotovo munjevito, vrlo kratkotrajno (minute).

Gutanje je neučinkovito, jer se hidrolizira. U obliku klorida, acetilholin se koristi u eksperimentalnoj fiziologiji i farmakologiji.

Acetilholin ima direktan stimulativni efekat na M- i H-holinergičke receptore. Uz sistemsko djelovanje acetilholina (intravenska primjena je neprihvatljiva, jer krvni pritisak naglo pada), prevladavaju M-holinomimetički efekti: bradikardija, vazodilatacija, povećani tonus i kontraktilna aktivnost mišića bronhija, gastrointestinalnog trakta.

Navedeni efekti slični su onima uočenim kada se stimuliraju odgovarajući holinergični (parasimpatički) živci. Pojavljuje se i stimulativni učinak acetilholina na H-holinergičke receptore autonomnih ganglija, ali je prikriven M-holinomimetičkim djelovanjem. Acetilhlin izaziva stimulativni efekat na H-holinergijske receptore skeletnih mišića.

S tim u vezi, u budućnosti ćemo se fokusirati na antiholinesterazne lijekove.

Antikolinesterazni lijekovi (AChE)

Antikolinesterazni lijekovi (AChE) su lijekovi koji djeluju inhibicijom, blokirajući acetilholinesterazu.

Inhibicija enzima praćena je nakupljanjem medijatora acetilholina u regiji sinapse, tj. U regiji holinergičkih receptora. Pod uticajem antiholinesteraznih lijekova, brzina uništavanja acetilholina usporava, što pokazuje duži efekat na M- i H-holinergičke receptore. Dakle, ovi lijekovi djeluju slično M, H-holinomimeticima, ali učinak antiholinesteraznih lijekova posreduje se kroz endogeni (svojstveni) acetilholin.

Ovo je glavni mehanizam djelovanja antiholinesteraznih lijekova. Treba dodati da ovi fondovi imaju određeni i izravni ekscitacijski učinak na M, H-holinergičke receptore.

Na osnovu postojanosti interakcije antiholinesteraznih lijekova s \u200b\u200bacetilkolsterazom, podijeljeni su u 2 skupine:

1. AChE znači povratno djelovanje. Njihova akcija traje 2-10 sati. Tu spadaju: fizostigmin, proserin, galantamin i drugi.
2. AChE znači nepovratnu vrstu akcije.

   Ova sredstva se jako vežu za acetilholinesterazu mnogo dana, pa i mjeseci. Međutim, postepeno, nakon otprilike 2 tjedna, aktivnost enzima može se obnoviti.

   Ta sredstva uključuju: armin, fosfakol i druga antiholinesterazna sredstva iz grupe organofosfornih jedinjenja (insekticidi, fungicidi, herbicidi, BOV).

Referentni agens grupe reverzibilno djelujućih AChE sredstava je PHYSOStigmin (3-4 sata) (dugo se koristio kao oružje i kao sredstvo pravde, jer prema vjerovanju od otrova umire samo istinski kriva osoba), što je prirodni alkaloid iz graha Calabar, tj. e.

osušeno zrelo sjeme zapadnoafričkog penjačkog drveta Physotigma venenosum. U našoj zemlji se češće koristi PROZERIN (tablete od 0,015; ampule od 1 ml od 0,05%, u očnoj praksi - 0,5%; proserinum), koji kao i drugi lijekovi ove grupe (galantamin, oksazil, edrofonijum itd.) , sintetički spoj. Po svojoj hemijskoj strukturi, neoserin je pojednostavljeni analog fizostigmina, koji sadrži kvaternarnu amonijevu skupinu. Ovo ga razlikuje od fizostigmina.

Zbog jednosmjernosti djelovanja svih navedenih lijekova, oni će imati gotovo uobičajene učinke.

Od značajnog praktičnog interesa je učinak AChE sredstava, prirodnih i sintetičkih, na neke funkcije:

1. oči;
2. tonus i pokretljivost gastrointestinalnog trakta;
3. neuromuskularni prenos;
4. mjehur;

Pre svega, ispitajmo efekte proserina povezane sa njegovim dejstvom na M-holinergičke receptore.

Antiholinergični lijekovi, posebno proserin, djeluju na oko kako slijedi:

1. uzrokuju stezanje zjenice (mioza - od grčkog - mioza - zatvaranje), što je povezano s neizravnim uzbuđivanjem M-holinergičnih receptora kružnog mišića irisa (m.sphincter purillae) i kontrakcijom ovog mišića;
2. smanjiti intraokularni pritisak, što je rezultat mioze. Istodobno, iris postaje tanji, kutovi prednje očne komore se otvaraju u većoj mjeri i, s tim u vezi, poboljšava se odljev (reapsorpcija) intraokularne tečnosti kroz prostore fontana i Schlemm-ov kanal.
3. proserin, kao i svi AChE, uzrokuje grč akomodacije (adaptacije).

   U ovom slučaju, agensi indirektno stimuliraju M-holinergijske receptore cilijarnog mišića (m.ciliaris), koji ima samo holinergičku inervaciju. Kontrakcija ovog mišića opušta Zinnov ligament i, shodno tome, povećava zakrivljenost sočiva. Sočivo postaje konveksnije, a oko je postavljeno na blizinu vidnog polja (ne vidi dobro u daljini).

   Na osnovu prethodno rečenog, postaje jasno zašto se proserin ponekad koristi u oftalmološkoj praksi. S tim u vezi, proserin je indiciran za glaukom otvorenog ugla (0,5% rastvor 1-2 kapi 1-4 puta dnevno) za ublažavanje napada.

Proserin djeluje stimulativno na tonus i motoričku aktivnost (peristaltiku) gastrointestinalnog trakta, poboljšavajući time kretanje sadržaja, pojačava tonus bronhija (uzrokuje bronhospazam), kao i tonus i kontraktilnu aktivnost uretera.

Jednom riječju, AChE, posebno proserin, povećavaju tonus svih organa glatkih mišića. Pored toga, proserin pojačava sekretornu aktivnost žlijezda vanjske sekrecije (pljuvačke, bronhijalne, crijevne, znojne) zbog acetilholina.

KARDIOVASKULARNI SISTEM.

Neserin obično smanjuje brzinu otkucaja srca i sklon je snižavanju krvnog pritiska.

Upotreba proserina u kliničkoj praksi povezana je sa navedenim farmakološkim efektima. Zbog svog toničkog učinka na tonus i kontraktilnu aktivnost crijeva i mokraćnog mjehura, lijek se koristi za uklanjanje postoperativne atonije crijeva i mokraćnog mjehura. Znači u obliku tableta ili injekcije ispod kože.

UČINCI PROSERINA (ACHE) NA DJELOVANJE NA N-HOLINOREKEPTORE (NIKOTIN-LIKE EFEKTI).

Učinci proserina nalik nikotinu očituju se u ublažavanju:

1. neuromuskularni prenos
2. prenos uzbuđenja u autonomnim ganglijima.

Kao rezultat, proserin uzrokuje značajno povećanje snage kontrakcije skeletnih mišića i zbog toga je indiciran za upotrebu kod pacijenata sa miastenijom gravis. Miasthenia gravis je neuromuskularna bolest sa dva karakteristična paralelna procesa:

a) oštećenje mišićnog tkiva vrstom polimiozitisa (autoimuni poremećaji);

b) oštećenje sinaptičke provodljivosti, sinaptički blok (sinteza acetilholina je manja, poteškoće u njegovom oslobađanju, nedovoljna osjetljivost receptora).

Klinika: slabost mišića i jak umor. Pored toga, lijek se koristi u neurološkoj praksi za paralizu, pareze nastale nakon mehaničke traume, nakon odgođenog poliomijelitisa (rezidualni efekti), encefalitisa, optičkog neuritisa i neuritisa. Zbog činjenice da proserin olakšava prenos pobude u autonomnim ganglijima, indiciran je za trovanje ganglijskim blokatorima. Pored toga, proserin je učinkovit u predoziranju mišićnih relaksansa (mišićna slabost, depresija disanja) antidepolarizujućeg djelovanja (i.v. do 10-12 ml 0,05% rastvora), na primjer, d-tubokurarina.

Ponekad se proserin propisuje zbog slabosti porođaja (ranije češće, sada vrlo rijetko). Kao što vidite, lijek ima širok spektar aktivnosti, s tim u vezi postoje nuspojave.

Nuspojave: učinak pojedinačne doze proserina pojavljuje se nakon 10 minuta i traje do 3-4 sata.

U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, mogu postojati takve neželjene reakcije kao što su povećani tonus crijeva (sve do proljeva), bradikardija, bronhospazam (posebno kod osoba sklonih tome).

Izbor AChE lijekova određen je njihovom aktivnošću, sposobnošću prodiranja kroz tkivne barijere, trajanjem djelovanja, prisustvom nadražujućih svojstava, toksičnošću. Za glaukom se koriste proserin, fizostigmin, fosfakol.

Treba naglasiti da se galantamin ne koristi u tu svrhu, jer djeluje iritantno i uzrokuje edem konjunktive.

GALANTAMIN - alkaloid kavkaske snjeguljice - ima praktično iste indikacije za upotrebu kao i proserin. Zbog činjenice da bolje prodire u BBB (tercijarni amin, a ne kvaterni poput proserina), više je indiciran u liječenju rezidualnih učinaka nakon dječje paralize. Traje 6-8 sati.

Za resorptivno djelovanje, imenovati (tj.

e. djelovanja nakon apsorpcije) PIRIDOStigmin i OXASIL, čiji je učinak duži od proserina. Kontraindikacije: epilepsija, hiperkineza, bronhijalna astma, angina pektoris, ateroskleroza, kod pacijenata sa oštećenim gutanjem i disanjem.

DRUGA GRUPA ZNAČENJA ACHE - ACHE znači "nepovratnu" vrstu akcije. Ovdje, u osnovi, postoji jedan lijek, organofosforno jedinjenje - organski ester fosforne kiseline - PHOSPHACOL.

Fosfakolum - bočice od 10 ml sa 0,013% i 0,02% rastvora. Najveća toksičnost je karakteristična za lijek, pa se koristi samo lokalno u oftalmološkoj praksi. Otuda i indikacije za upotrebu:

1. akutni i hronični glaukom;
2. s perforacijom rožnice; gubitak sočiva (potrebna je umjetna leća, produžena mioza).

   Farmakološki efekti su isti kao i kod proserina u odnosu na oko. Treba reći da se u oftalmologiji otopine proserina i fosfakola trenutno rijetko koriste.

Drugi lijek je armin (Arminum) - ester etil fosfonske kiseline, FOS je uključen u skupinu moćnih lijekova dugotrajnog djelovanja. Posjeduje visoku toksičnost (hiperaktivacija centralnog i perifernog holinergičnog sistema).

U malim koncentracijama koristi se kao lokalni miotički i antiglaukomatski lijek. Dostupno u obliku kapi za oči (0,01% rastvor, 1-2 kapi, 2-3 puta dnevno).

Ostali FOS-ovi, poput insekticida, fungicida, herbicida, od velikog su interesa za doktora, jer se broj trovanja tim supstancama znatno povećao.

Farmakološki efekti organskih jedinjenja fosfora rezultat su nakupljanja endogenog (ukupnog) acetilholina u tkivima usled uporne inhibicije acetilholinesteraze. Akutno trovanje FOS-om zahtijeva hitnu pomoć.

ZNACI OTROVANJA FOSE I BOLE OPĆENITO OD TVARI.

Trovanje FOS-om ima vrlo karakterističnu kliničku sliku.

Trovanje organofosfatima: simptomi, protuotrovi i hitna pomoć

Stanje pacijenta je obično ozbiljno. Uočeni su efekti muskarinskog i nikotinskog tipa. Prije svega, pacijent ima:

1. grč zjenica (mioza);
2. ozbiljni gastrointestinalni spazmi (tenezmi, bolovi u trbuhu, proljev, povraćanje, mučnina);
3. jak bronhospazam, gušenje;
4. hipersekrecija svih žlijezda (salivacija, plućni edem - klokotanje, piskanje, osjećaj stezanja iza dojke, otežano disanje);
5. koža je mokra, hladna, ljepljiva.

Svi ovi efekti povezani su s pobuđivanjem M-holinergičkih receptora (muskarinski efekti) i odgovaraju kliničkoj slici trovanja gljivama (mušica) koja sadrži muskarin.

Učinak nikotina očituje se konvulzijama, trzanjem mišićnih vlakana, kontrakcijama određenih mišićnih grupa, općom slabošću i paralizom uslijed depolarizacije.

Sa strane srca mogu se primijetiti i tahikardija i (češće) bradikardija.

Centralni efekti trovanja FOS-om ostvaruju se vrtoglavicom, agitacijom, konfuzijom, hipotenzijom, respiratornom depresijom, komom. Smrt se obično javlja usljed respiratornog zatajenja.

Šta da se radi? Koje mjere i kojim redoslijedom poduzeti? Prema preporukama SZO, "liječenje treba započeti odmah". Istovremeno, mjere pomoći moraju biti cjelovite i sveobuhvatne.

Prije svega, FOS treba ukloniti sa mjesta ubrizgavanja.

Sa kože i sluznice FOS treba isprati 3-5% -tnom otopinom NATRIJEVOG HIDROKARBONATA ili jednostavno vodom i sapunom. U slučaju intoksikacije zbog gutanja supstanci, potrebno je oprati želudac, propisati adsorbirajuće i laksativne lijekove, koristiti klistere sa visokim sifonom. Ovi događaji se izvode mnogo puta. Ako FOS uđe u krvotok, ubrzava njegovo izlučivanje mokraćom (prisilna diureza).

Učinkovita je primjena HEMOSORPCIJE, hemodijalize i peritonealne dijalize.

Najvažnija komponenta liječenja akutnog trovanja FOS-om je terapija lijekovima. Ako se, u slučaju trovanja FOS-om, primijeti prekomjerno uzbuđivanje M-holinergičnih receptora, onda je logično koristiti antagoniste - M-holinergičke blokatore.

Prije svega, trebali biste u / u velike doze ATROPIN-a (ukupno 10-20-30 ml). Doze atropina povećavaju se u zavisnosti od stepena intoksikacije. Nadzire se dišni put i po potrebi se vrši intubacija i umjetno disanje.

Respiratorno stanje, konvulzivna reakcija, krvni pritisak, puls, salivacija (salivacija) su smjernice za dodatnu primjenu atropina. Uvođenje atropina u dozi od nekoliko stotina miligrama dnevno opisano je u literaturi.

U tom slučaju, puls ne smije biti veći od 120 otkucaja u minuti, ubrizgava se sve dok se ne pojave suha usta i proširenje zjenice.

Pored toga, u slučaju trovanja FOS-om potrebno je koristiti specifične protuotrove - reaktivatore acetilholinesteraze.

Potonji uključuju niz spojeva koji sadrže OXYMO grupu (-NOH) u molekuli: dipiroksim, kvaterni amin i izonitrozin, tercijarni amin; (amp., 15% - 1 ml). Reakcija se odvija prema shemi: AHÉ - R \u003d NOH. Dipiroksim stupa u interakciju s ostacima OPC-a povezanim sa acetilholinesterazom, oslobađajući enzim. Atom fosfora u spojevima AChE čvrsto je vezan, ali veza P \u003d NOH, tj. Fosfor sa oksimskom grupom, još je jača. Na taj se način enzim oslobađa i obnavlja svoju fiziološku aktivnost.

Ali djelovanje reaktativatora holinesteraze ne razvija se dovoljno brzo, stoga je najpoželjnije koristiti AChE reaktivatore zajedno s M-holinergičkim blokatorima. Dipiroksin se propisuje parenteralno (1-3 ml s / c i samo u težim slučajevima i / v).

1 2 3 4 5 6 7 8 9 …

Otrovne organske fosforne supstance (OPA)

Arsenal hemijskog oružja u kapitalističkim zemljama sadrži otrove koji su među najotrovnijim supstancama poznatim čovječanstvu. To su toksične supstance (OM) iz grupe organofosfornih jedinjenja. Pored njih, treba spomenuti agense s mjehurićima na koži, opće toksične agense, sredstva koja zagušuju, nadražujuća i suzna sredstva, kao i psihotomimetike.

Posljednje tri skupine otrova ne pripadaju smrtonosnim supstancama, no sposobne su u vrlo niskim koncentracijama i dozama izazvati izražene poremećaje u nizu fizioloških sistema i organa, što čovjeka potpuno onesposobljava.

Sve visoko otrovne organofosforne supstance derivati \u200b\u200bsu petovalentnih fosfornih kiselina.

Najpoznatiji otrovi ove vrste su DFP (diizopropil fluorofosfat), tabun, sarin, soman i Y-gasovi.

Tipični predstavnik Y-gasova (organofosfati tipa Y) je Yx (Lohs, 1975).

Ovi otrovi su tečnosti. Visoko su topljivi u organskim rastvaračima i lako se apsorbiraju u obojene i porozne površine, kao i u industrijsku gumenu robu.

Sarin je prilično hlapljiv: na 20 ° C njegova maksimalna koncentracija para u vazduhu je 12 mg / l.

Soman je manje hlapljiv: maksimalna koncentracija njegovih para na 20 ° C je 3 mg / l. Gustine pare sarina i somana u zraku su 4,8, odnosno 6,3. Supstance tipa Y nisu vrlo hlapljive.

FOV može zaraziti nezaštićenu osobu bilo kojim načinom kontakta s njom. U organizam lako ulaze kroz pluća, sluznicu očiju i probavnih organa, kao i kroz kožu.

"Hitna pomoć za akutno trovanje", S.N.Golikov

Ova grupa otrova podijeljena je na OS koji selektivno utječu na gornje dišne \u200b\u200bputeve (sterniti) - difenilkloroarsin, difenilcijanarsin, adamsit.

Sredstva za kidanje (lakrimatori) - hloroacetofenon, bromobenzil cijanid, hloropikrin (u niskim koncentracijama). OM mješovitog djelovanja - supstanca CS.

Ispod je kratak opis ovih spojeva. Difenilkloroarsin je kristalna supstanca, tačka ključanja 333 ° C, tačka topljenja 38-40 ° C. Maksimalna koncentracija na 20 ° C ...

Supstance psihogenog djelovanja, halucinogeni. Psihotomimetici uključuju supstance koje u relativno malim dozama mogu poremetiti mentalnu aktivnost osobe. Po svojoj hemijskoj prirodi psihotomimetici uglavnom pripadaju sljedećim skupinama: derivati \u200b\u200bindola: derivati \u200b\u200blizergične kiseline - dietilamid, etilamid, morfolid; derivati \u200b\u200btriptamina - N, N-dimetiltriptamin, bufotenin, psilocin i psilocibija; različiti - harmin, harmalin, ibogamin itd.

derivati \u200b\u200b...

Što se tiče toksičnosti, OPA su superiorniji od gotovo svih poznatih otrova, s izuzetkom botulinum toksina i nekoliko prirodnih toksina.

Toksičnost se višestruko povećava u seriji spojeva DFF, tabun, sarin, soman, supstanca Yx. Smrtonosna doza sarina za ljude kada se ubrizgava intramuskularno iznosi 0,03 mg / kg. Kapljica Sarina od 3 mg je fatalna ako uđe u oko.

Trovanje FOS-om

Koncentracija Sarina u ...

Psihotomimetika se može koristiti i na bojnom polju i kao otrovni otrov (Franke, 1973). U ljudsko tijelo mogu ući udisanjem ili epteralno kontaminiranom hranom i vodom. Prema mehanizmu toksičnog djelovanja, derivati \u200b\u200blizergične kiseline razlikuju se od derivata benzila i glikolne kiseline (antiholinergične supstance). U potonjem se psihogeno djelovanje temelji na ...

Akutna OPA intoksikacija očituje se u raznim simptomima, koji se, ovisno o njihovom porijeklu, mogu prikladno podijeliti u tri skupine: simptomi pobude muskarinski osjetljivih holinergičnih sistema, simptomi pobude nikotina osjetljivih holinergičnih sistema, simptomi oštećenja središnjeg živčanog sustava.

U prvu skupinu spadaju sljedeći simptomi: lakrimacija, salivacija, rinoreja i bronhoreja, pojačano znojenje, mioza, bronhospazam i laringospazam, spastične kontrakcije crijeva, bradikardija, hipotenzija, mučnina, ...

Trenutno organofosforna jedinjenja (OP) čine vrlo veliku grupu supstanci koje se široko koriste u sintetičkoj hemiji, biologiji, medicini, veterini i biljnom uzgoju.

Mnogi FOS su snažni insekticidi, akaricidi, pa čak i baktericidi. Njihova posebna vrijednost kao insekticida leži, prije svega, u činjenici da su djelotvorni u vrlo različitim uvjetima okoliša; drugo, u činjenici da su oyi manje opasni od većine organohlornih spojeva, oni se brzo uništavaju u tijelu; treće, kako se sinteza ovih supstanci poboljšava, stvaraju se sve efikasniji lijekovi.

Toksičnost. Ako se koriste pogrešno i ako su doze precijenjene, organofosforna jedinjenja su toksična za životinje. Toksičnost se zasniva na inaktivaciji holinesteraze i akumulaciji velikih količina acetilholina. To dovodi do naglog povećanja aktivnosti holinergičke inervacije, pojave disfunkcije centralnog nervnog sistema, depresije respiratornog centra, anoksije i slabljenja srčane aktivnosti. Najčešći simptomi trovanja su mioza, salivacija, respiratorna insuficijencija, bronhospaza, cijanoza, opuštanje sfinktera, proljev. Uz ozbiljan stupanj oštećenja, javljaju se klonične konvulzije prvo pojedinih mišićnih grupa, a zatim cijelog tijela. Ako se klonične konvulzije pretvore u tonik, tada kolaps i smrt uskoro slijede.

Najbolji protuotrov su reaktivatori holinesteraze, atropin (i njemu slične supstance).

Da bi se izbjegao štetan utjecaj na ljude, klanje životinja tretiranih FOS-om zbog mesa dozvoljeno je tek nakon tri tjedna.

FOS se proizvodi u obliku čistih preparata koji sadrže 100% aktivne supstance (ADV), u obliku tehničkih preparata i koncentrata (emulzije, paste, praškovi) sa različitim količinama ADV, kao i u obliku prašine koja sadrži 5-12 i više od procenta ADV i inertnih punila (talk, kaolin, glinica, itd.). Stoga se terapijske koncentracije FOS obično određuju prema

Chlorophos- Hlorofosum. 0,0-dimetil- (1-hidroksi-2,2-2-trihloroetil) -fosfonat.

Kristalni prah ili parafinu slična masa bijele boje sa žućkastom bojom, specifičnog mirisa. Na 25 ° i više topi se. Na visokim temperaturama (iznad 500) 1 se pretvara u DDWF, čija je toksična doza za insekte 5-10 puta manja nego za klorofos. Rastvara se u vodi 1: 7. Komercijalni proizvod sadrži 97 ili 80% čiste supstance. Proizvedeno u obliku 80-50% vlažnih prahova, 7% i 5% prašine, u obliku 50% otopine u polihidričnim alkoholima, 11,6% otopine sarto-ulja (hipodermin-klorofos ).

Kao insekticid djeluje vrlo aktivno i nakon kontakta s insektima ih ubija nakon 3-10 minuta. Ali kada se otopine nanose na kožu životinja, smrt grinja šuga nastupa tek nakon 1-8 sati, pa je praktično neprikladna za ove svrhe. Jednom na hitinskom omotaču muhe, čak i u dozi od 0,4 mg uzrokuje smrt, a u obliku otopine smrtonosna doza lijeka za muhu iznosi samo 0,005 mg. Muhe uginu od 0,1% otopine klorofosa nakon 2-5 minuta.

Klorofos je otrovan za insekte čak i u obliku para (dok se djelomično pretvara u DDWF), isparavajući, djeluje na njih kobno na udaljenosti do 1 m. Budući da vrlo sporo isparava, njegovo preventivno djelovanje na kožu životinje traje od 5 do 20 dana. Što je temperatura okoline viša, to je više insekticidnog hlorofosa. Na primjer, kada sobna temperatura padne s 26 na 20 ° C, postotak uginulih muha smanjuje se oko 2 puta. Toksičnost hlorofosa za životinje je prilično visoka: za bijele pacove iznosi 400 mg / kg, ali toksični simptomi se nalaze u dozi koja je 8-10 puta niža.

Ako se ne poštuju propisane mjere predostrožnosti, može doći do trovanja ljudi i životinja.

Klorofos se koristi za prskanje stoke tokom leta muha, muha, napada ixodid krpelja u 1% vodenoj otopini u količini od 1-2 litre po životinji u razmaku od 7 do 10-20 dana. 2-3% rastvori Klorofos se tretira u zgradama za uzgajanje stoke protiv ixodidnih i mačjih grinja protokom tečnosti od 100-200 ml / m2. Za borbu protiv pilećih grinja i žvakaćih uši koristi se 0,5% vodena otopina hlorofosa - prostorije i ćelije se tretiraju u prisustvu same ptice. bez živine, koristite 2% rastvor. Stopa potrošnje lijeka prilikom prskanja prostorija je 100-200 ml / m2, za živinu - 25-50 ml.

Vodeni rastvori klorofosa u koncentraciji 0,25-0,5% preporučuju se za uništavanje ušiju na životinjama. Zbog činjenice da lijek slabo djeluje na jajašca ovih insekata, tretmani se izvode 2-3 puta s razmakom od 10 dana. Za uništavanje ovčjih krvopija i uši upotrijebite 0,5% vodeni rastvor klorofosa sa stopom potrošnje od 500 ml po životinji.

Otrovani mamci stavljaju se u hranidbene kuhinje, sobe za prihvat mlijeka i druge prostorije za borbu protiv muha - 1-2% šećera, meda, melase ili mlijeka dodaje se u 0,1% rastvor klorofosa.

DDWF- DDWF. 0,0-dimetil-O- (2,2-dihlorovinil fosfat). Derivat je fosforne kiseline. Po izgledu, bezbojna mobilna tečnost specifičnog mirisa, hlapljiva. Dobro se otapa u alkoholu i uljima, nešto lošije u vodi (1:72). U praksi se često koristi tehnički pripravak čija su svojstva približno ista kao i svojstva čistog (žuta ili svijetlosmeđa boja).

Karbofos- Carbophosum. Derivat ditiofosforne kiseline: 0,0-dimetil-3- (1,2-dikarbetoksietil) -ditiofosfat. U svom čistom obliku to je bezbojna tečnost, a pripravak koji se koristi za dezinfekciju manje je pročišćen (sadrži 88-93% čiste supstance), tamnožute je ili smeđe boje i ima specifičan miris. Loše se rastvara u vodi (1: 2000-5000), ali dobro u organskim rastvaračima. Često se proizvodi u obliku 30% i 60% emulzije, 4% prašine i 25% praha.

Bezbojna uljasta tečnost, lako rastvorljiva u organskim rastvaračima, nerastvorljiva u vodi, ključa na 127 °. Proizvedeno u obliku 82% tehničkog proizvoda i u obliku 50% koncentrata-emulzije. LDvd TXM-3 za oralnu primjenu je: za miševe 309-672 mg / kg, za kuniće 50-300, za piliće 450 i za telad LDuo - 250 mg / kg.

Nakon obrade životinja, lijek se zadržava u tijelu do 40-600 dana i izlučuje se u mlijeko do mjesec dana. Stoga se ne preporučuje prerada mliječnog stada s njom; klanje životinja radi mesa dozvoljeno je 60 dana nakon posljednje prerade. TXM-3 se koristi za suzbijanje ličinki i kukuljica komaraca u biotopima pri stopi potrošnje od 0,03-0,04 g / m2 vodene površine. Izvana, TXM-3 se koristi protiv komaraca, muha, uši (1-2% vodena emulzija) i iksodičnih krpelja (2-3% emulzija), 2% emulzija lijeka koristi se protiv šuga životinja dva puta u intervalu od 7 dana. Za prevenciju gastrostrofilera kod konja, preporučuje se prskati konjsku glavu s 0,5% emulzijom svakih deset dana za vrijeme napada komaraca na životinje.

Dibrom- Dibromurn. 0,0-dimetil-O- (1,2-dibromo-2,2-dihloroetil) -fosfat. Kristalni prah oštrog mirisa, gustina 1,96. Tehnički proizvod je bezbojna ili blago žućkasta tečnost, slabo topljiva u alifatima, dobro u aromatičnim ugljikohidratima i gotovo netopiva u vodi. Tokom skladištenja, dibrom je stabilan, ali u prisustvu vode brzo se hidrolizuje. Stoga se može koristiti za liječenje stoke (uključujući krave) protiv dvosmjernih krvopija. U tu svrhu goveda se prskaju sa 0,6% emulzijom dibroma (doza 84 ml po glavi), a protiv uši i bičera - 0,3%. Što se tiče insekticidne aktivnosti, Dibrom je blizak DDVF-u, ali ga nadmašuje u pogledu trajanja rezidualnog djelovanja. Lijek se često koristi za zaštitu sobova od hipodermičkih i nazalnih gadflia. U periodu intenzivnog leta insekata, životinje se prskaju 0,2% emulzijom lijeka.

Trolin - Trolenum. 0,0-dimetil-0- (2,4,5-triklorofenil) tiofosfat. Bijeli kristalni prah sa tačkom topljenja od 41 °. Polako i slabo se rastvara u vodi, ali dobro u organskim rastvaračima. Proizvedeno u obliku 44% i 25% koncentrata emulzije\u003e 25% vlažnog praha, 5-10% prašine.

Trolen je insekticid kontaktnog i sistemskog djelovanja, nisko toksičan za životinje. Kao i svi tiofosfati, uzrokuje polagani razvoj toksičnog efekta, blage simptome trovanja FOS-om, relativno polaganu hidrolizu u tijelu životinja, slabu sposobnost inhibicije holinesteraze. Nakon obrade životinja i ptica, trolen se dugo zadržava u tijelu i izlučuje se jajima i mlijekom više od 10 dana ... Učinkovit protiv muha, komaraca, stjenica, argasida, koshar i ixodid krpelja u zatvorenom.

Amidophos - Amidofosum. 0-metil-0-2-kloro-4-terc-butil-fenil-M-metilaminidofosfat. Bela kristalna supstanca, lako rastvorljiva u većini organskih rastvarača. Proizvedeno u obliku 25% koncentrata emulzije, 25% omočivog praha, 6% otopine ulja i 10% prašine. Amidofos je efikasan za hipodermatozu. U tu svrhu, goveda se prskaju sa 5% vodenom emulzijom brzinom od 40 mg / kg. Tretiranje se vrši protiv ličinki stadijuma I u jesen (septembar - oktobar) i u proleće protiv larvi stadijuma II i III. Za borbu protiv želučanog konja kod konja koristi se oralno (100 mg / kg) ili sa hranom (50 mg / kg). Amidofos se takođe preporučuje za uništavanje muha (0,5% emulzije), uši (0,125-0,25% suspenzije) itd. Kada se daje oralno, čak i kada se životinje tretiraju spolja, amidofos štetno djeluje na neke helminte.

Organofosforna jedinjenja, osim nekih (hlorofos), slabo su topljiva u vodi i dobro u organskim rastvaračima. Koncentrati emulzije pretvaraju se u stabilnu emulziju u vodi i najopasniji su za uzgoj ribe.

FOS su relativno nestabilni u okolini. Većina ih se razgradi u biljkama, tlu i vodi u roku od jednog ili nekoliko mjeseci. U ribolovnim ležištima obično se nalaze u beznačajnim količinama. Međutim, uz konstantno snabdijevanje otpadnim vodama, kao i na područjima njihove masovne upotrebe, zabilježen je prilično visok nivo FOS-a u vodi, a zabilježeni su i slučajevi trovanja ribom.

Toksičnost.Organofosfatni pesticidi djeluju na riblji organizam otprilike na isti način kao i na toplokrvne životinje. Inhibiraju aktivnost enzima živčanog sistema acetilholinesteraze (AChE) i drugih esteraza, što dovodi do nakupljanja acetilholina u živčanim sinapsama, što uzrokuje sliku trovanja. Djelovanje FOS-a na centralni nervni sistem praćeno je degenerativnim promjenama i smrću nervnih ćelija kao rezultat hipoksije. FOS uzrokuju poremećaje u drugim tjelesnim sistemima.

U riblji organizam ulaze uglavnom osmotski kroz škrge, a dijelom i kroz kožu, raspoređujući se po svim organima i tkivima, koncentrišući se u najvećim količinama u unutrašnjim organima (jetra, bubrezi, crijevni zid, slezina).

Kapacitet kumulacije materijala u FOS je manje izražen nego u COS. Međutim, oni imaju funkcionalnu kumulaciju i stoga mogu izazvati kronično trovanje.

Derivati \u200b\u200bnajotrovniji za ribe fosforna kiselina.Akutno toksične koncentracije DDVF (dihlorvos) u akutnom trovanju su: za pastrmku 0,5 mg / l, šaran 1,0 mg / l. Prosječne nesmrtonosne koncentracije (u smislu aktivne supstance) gardona (vinfosa) za šarana, srebrnog šarana i bivole su 5,6-6,4 mg / l, smuđa i verhove - 3,0-3,6 mg / l. Hronično trovanje šarana javlja se kod "/ 2 -U 5 SK 50, koncentracija gardone u organima je 6,6 mg / kg.

Derivati tiofosforna kiselinamanje toksičan od fosfornog. Prosječne smrtne koncentracije u akutnom trovanju su (prema djelatnoj supstanci): metafos za šarane i srebrne šarane 1,4-1,8 mg / l, metilnitrofos (sumition) za šarane 13,1, actellik (pirimifosmetil) za šarane 1,6, basudi na (diazinona) za kalifornijsku pastrvu oko 0,5, šaran i karaš 3,2-5,1, dursban (klorpirifos) za kalifornijsku pastrvu, štuku, deverika 0,03-0,23, triklorometafos-3 za šarana 182,0 mg / l.

Otrovne koncentracije koje uzrokuju kronično trovanje ribom su približno 1 / 3 - 1 / 5 CK 50 odgovarajućeg pesticida. Međutim, nisu poznati po svim lijekovima. Konkretno, metilnitrofos uzrokuje djelomičnu smrt šarana u roku od 30 dana u koncentraciji od 5,1 mg / L, a TCM-3 u koncentraciji od 22,0 mg / L tokom 9-11 dana (V.V. Metelev, L.I. Grishchenko, 1969, 1970).

Derivati ditiofosforna kiselinaimaju različitu toksičnost za ribe. Prosječne smrtonosne koncentracije u akutnom trovanju su (prema djelatnoj supstanci): malation (malation) za kalifornijske pastrmke oko 0,1 mg / l, šaran i ostali ciprinidi 12,5-29,4, fosfamid (dimetoat) za šarane 36,4 , fosalona (zolona) za šarana 1,2, maloljetna riba šarana 0,7-0,9, ftalofos za šarana i srebrnog šarana 4,4-4,8 mg / l.

U slučaju akutnog trovanja, u organima šarana pronađeni su fosalona 8-13 mg / kg i ftalofos 10-16 mg / kg, što premašuje njihovu koncentraciju u vodi za 3-10 puta (Grishchenko et al., 1975, 1977). Hronično trovanje ribe FOS-om događa se u koncentraciji "Ds" / w CK 50.

Sposobnost kumulacije materijala najizraženija je u metafosama, a ostatak lijekova ima slaba kumulativna svojstva. Međutim, svi su oni sposobni za funkcionalnu kumulaciju, koja se manifestuje oštrom inhibicijom AChE aktivnosti krvi i mozga.

Derivati fosfonske kiselinenajviše je proučavan toksični efekat klorofosa (dipterex, neguvon) na ribu.

Akutne toksične koncentracije hlorofosa (CK 50 nakon 48 sati) za osjetljivu ribu - pastrmku, štuku, smuđ - su 0,75-1,0 mg / l, a za ciprinide veće - 100,0-300,0 mg / l.

U hroničnom izlaganju, smrtne koncentracije hlorofosa za ljuštene su 0,03 mg / l, za šarane - 2,0 mg / l tokom 25 dana.

Simptomi i patološke promjene.Znakovi trovanja ribe organofosfatnim pesticidima razlikuju se samo u nekim osobenostima, ovisno o lijeku. Za trovanje riba FOS-om karakterističan je nervno-paralitički sindrom, lokalno nadražujuće djelovanje je slabo izraženo.

LJutotrovanje karakterizira postepeni prelazak iz faze uzbuđenja ribe u ozbiljnu depresiju i paralizu. Uzbuđenje se manifestira anksioznošću, brzim kretanjem i povećanom osjetljivošću ribe na zvuk i taktilne podražaje. Tada dolazi do poremećaja koordinacije pokreta i orijentacije riba u vodi. Ribe se prevrću na bok, plivaju u krug, spirale, pomiču se unatrag, zauzimaju dijagonalni položaj. Reakcije na zvuk i dodir tijela manifestiraju se trzavim pokretima, drhtajem peraja i spastičnim savijanjem cijelog tijela. Uz dugotrajne grčeve, tijelo ribe se vremenom savija. Ovaj znak zabilježen je pod djelovanjem ftalofosa, klorofosa i DDWF-a (Grishchenko i sur., 1977). U završnoj fazi intoksikacije javljaju se depresija, slabost i paraliza, frekvencija se usporava i ritam disanja je poremećen. Ribe ne uzimaju hranu; kao rezultat povećane crijevne peristaltike, njen sadržaj se baca u vodu u obliku kanapa.

Hroničnotrovanje se manifestuje sličnim simptomima koji se javljaju u udaljenijim periodima (nakon 10-15 dana) i manje su izraženi. Zakrivljenost tijela kada je riba otrovana gore navedenim lijekovima postaje nepovratna. Ribe ne jedu, mršave do iznemoglosti.

Akutno i hronično trovanje prati oštra inhibicija aktivnosti AChE u krvi i mozgu. S ozbiljnim stepenom trovanja, aktivnost AChE opada za 80-90%, sa prosjekom - za 60-70 i blagim - za 40-50%. Takođe se bilježi smanjenje glikogena u jetri, hiperglikemija, blaga anemija i uporna leukopenija.

Patološke promjeneu organima otrovane ribe nisu dovoljno specifični. U akutnom trovanju, vanjske kože su sluzave, škrge su intenzivno ružičaste ili blijede, bez vidljivih oštećenja. Unutarnji organi, posebno jetra, ispunjeni su krvlju, jetra je tamnocrvene ili plavkaste boje, mlohave konzistencije, pretkomora je prepuna krvi, crijeva su prazna. U visokim koncentracijama osjeća se miris FOS-a iz unutrašnjih organa.

Mikroskopske promjeneprema našim podacima, najizraženiji su u jetri, mozgu, škrgama i bubrezima. U škrgama se primjećuju edem i zadebljanje latica, otok i odvajanje respiratornog epitela, kao i hipertrofija mukoznih ćelija. U rijetkim slučajevima, posebno kada su izloženi TXM-3 i metilnitro-

fos., uočavaju se žarišno propadanje i deskvamacija epitela. Interbarni kapilari jetre su prošireni, ispunjeni krvlju, u parenhimu se nalaze žarišta disocijacije ćelija jetre, zrnasta ili vakuolno-masna degeneracija i nekrobioza ćelija. Posude moždanih ovojnica i supstanca mozga ispunjene su krvlju; otkriveni su percelularni, a ponekad i perivaskularni edemi, jake bore i deformacije neurona, hiperkromnost njihove citoplazme i kariopiknoza. Promjene na bubrezima ograničene su na vazodilataciju, a ponekad i na fokalna krvarenja, granularnu degeneraciju epitela tubula i nakupljanje eozinofilnih proteinskih masa u njihovom lumenu. U hematopoetskom tkivu bubrega i parenhimu slezine zabilježena je nekrobioza hematopoetskih elemenata. U miokardu se uočava distrofija mišićnih snopova, njihova poprečna pruga se gubi.

Kronično trovanje prati oštra mršavljenje ili iscrpljenost ribe, anemija organa, ponekad hidratacija mišića i atrofija jetre. Trovanje se može zakomplicirati ektoparazitnim bolestima i saprolegniozom. Na histološkoj slici su toksičniji edemi škrge, nekrobioza jetrenih ćelija i atrofija krvotvornog tkiva.

Dijagnostika.Pored općih principa, pri dijagnosticiranju trovanja ribe FOS-om koriste se posebne metode. Jedno od njih je utvrđivanje aktivnosti AChE u krvi ili mozgu otrovane ribe, što omogućava provođenje grupne dijagnoze FOS intoksikacije. Međutim, treba imati na umu da i neki drugi pesticidi, poput karbamata, također uzrokuju inhibiciju AChE.

Kvantitativno određivanje većine FOS u vodi, tlu i organima riba određuje se tankoslojnom ili gasno-tečnom hromatografijom.

Hemijske studije za prisustvo FOS treba provesti što je ranije moguće - najkasnije 3-5 dana. Materijal se ne konzervira, već se čuva na ledu ili u frižideru.

Prevencija.Zasnovan je na općim principima prevencije trovanja ribljim pesticidima. Sadržaj aktelika, diazin-na, dursbana, metafosa, DDVF-a, karbofosa, sumitiona, hlorofosa u vodi ribarskih rezervoara nije dozvoljen. MPC antio 0,0025 mg / l, dimetoat 0,0014, zolon 0,00003 mg / l. MPC za ostale FOS nisu uspostavljeni.